Ensartinib in Kombination mit Bevacizumab bei ALK-positiven NSCLC-Patienten mit TP53-Mutation (EAGLE)

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener (Stadium IIIB) oder metastasierter (Stadium IV) NSCLC;
• ALK-positiv mit TP53-Mutation wurde durch Gewebeproben oder Blut in jedem Zentrum bestätigt; Der TP53-Mutationsnachweis muss durch NGS bestätigt werden. ALK-positiv kann durch NGS, IHC, RT-PCR und FISH nachgewiesen werden;
• Alter ≥ 18 Jahre alt;
• ALK-TKI-naive Patienten, die höchstens eine vorangegangene Chemotherapie erhalten haben dürfen;
• ECOG-Performance-Status (PS)-Score ist 0-2;
• Karnofsky-Leistungsstatus von ≥70;
• Patienten mit ZNS-Metastasen sind nur geeignet, wenn die ZNS-Metastasen angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation behandelt werden und die Patienten für mindestens 1 Woche vor der Randomisierung neurologisch auf den Ausgangswert zurückgeführt werden (mit Ausnahme von verbleibenden Anzeichen oder Symptomen im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung).

A. Patienten, die eine Strahlentherapie oder Radiochirurgie mit einer Dosis von mehr als 30 Gy erhalten, haben vor der Randomisierung 3 Wochen Zeit zur neurologischen Stabilisierung.

B. Diese Ausnahme umfasst keine karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.

• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen;
• Kann orale Drogen schlucken;
• Es hat bestimmte Organsystemfunktionen, die wie folgt definiert sind:

A. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/l B. Blutplättchen ≥100 x 109/l C. Hämoglobin ≥9 g pro Deziliter (≥90 g pro Liter) Beachten Sie, dass Bluttransfusionen erlaubt sind, um den erforderlichen Hämoglobinspiegel zu erreichen.

D. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) E. In Abwesenheit von Lebermetastasen, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; Bei Lebermetastasen ≤5×ULN.

F. Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN. Wenn ≥ 1,5 × ULN und der Kreatinin-Clearance-Wert, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode, ≥ 50 ml/min (0,83 ml/s) waren, kamen die Patienten dennoch für eine Aufnahme in Frage.

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen sich innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einem negativen Serumschwangerschaftstest unterziehen und bereit sein, während der Studie eine medizinisch zugelassene hochwirksame Verhütungsmaßnahme (z. B. Intrauterinpessar, Antibabypille oder Kondom) anzuwenden und innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments; Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollten chirurgisch sterilisiert werden oder sich bereit erklären, während des Studienzeitraums und für 3 Monate nach der letzten Studiendosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Bereit und in der Lage, die Test- und Nachsorgeverfahren zu befolgen.
• In der Lage sein, die Art der Studie zu verstehen und die schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Nur ALK-positiv oder TP53-Mutation;
• Patienten, die zuvor eine ALK-TKI-Behandlung erhalten haben;
• Patienten mit bekannten EGFR-Mutationen, die empfindlich auf verfügbare zielgerichtete Inhibitortherapien reagieren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Deletionen in Exon 19 und Exon 21 [L858R]-Substitutionsmutationen), sind ausgeschlossen. Alle Probanden mit nicht-plattenepithelialer Histologie müssen lokal auf den EGFR-Mutationsstatus getestet worden sein; Die Verwendung eines von der FDA zugelassenen Tests wird dringend empfohlen (EGFR-Mutationstests können während des Screening-Zeitraums durchgeführt werden, Patienten ohne Plattenepithelkarzinom mit unbekanntem oder unbestimmtem EGFR-Status dürfen nicht eingeschlossen werden);
• Personen mit unbehandelten ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen;
• Patienten mit früheren malignen Erkrankungen (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und den folgenden In-situ-Krebsarten: Blase, Magen, Dickdarm, Zervix/Dysplasie, Melanom oder Brust) sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre vor Studieneintritt erreicht und während des Studienzeitraums ist keine zusätzliche Therapie erforderlich oder voraussichtlich erforderlich;
• Aktive Hepatitis B (Serum-HBV-DNA≥104 Kopien/ml [d. h. 20.000 IE/ml]), positiv für Hepatitis-C-Virus-Antikörper, HIV-Antikörper und Treponema-pallidum-Antikörper;
• Frauen im gebärfähigen Alter, die 7 Tage vor Beginn der Behandlung einen positiven Serum-Schwangerschaftstest hatten, Frauen, die schwanger waren oder stillten, oder männliche und weibliche Probanden, die während des gesamten Behandlungszeitraums keine wirksamen Verhütungsmaßnahmen ergriffen oder Kinder haben wollten, und 3 Monate nach Behandlungsende;
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines der folgenden Arzneimittel angewendet haben oder diese während der Behandlung kombinieren müssen: Arzneimittel mit einem Risiko für QTc-Verlängerung und/oder ventrikuläre Tachykardie mit Torsionsspitze; CYP3A starker Inhibitor oder starker Induktor;
• Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis wurde ein größerer chirurgischer Eingriff oder eine Immuntherapie durchgeführt; Er erhielt eine Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
• Die Bildgebung (CT oder MRI) zeigte, dass der Tumor in die großen Blutgefäße eingedrungen war, oder es wurde beurteilt, dass der Tumor sehr wahrscheinlich in die wichtigen Blutgefäße eindrang und während der anschließenden Studie tödliche massive Blutungen verursachte
• Frühere interstitielle Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierte interstitielle Erkrankung oder jede klinisch dokumentierte aktive interstitielle Lungenerkrankung; Der CT-Scan zu Studienbeginn zeigte das Vorhandensein einer idiopathischen Lungenfibrose
• Andere schwere, akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Diabetes oder medizinischer oder psychiatrischer Störungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können;
• Andere Umstände, die vom Prüfarzt für die Teilnahme an der Studie als unangemessen erachtet werden.