Ensartinib w skojarzeniu z bewacyzumabem u pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC z mutacją TP53 (EAGLE)

Kryteria przyjęcia:

• histologicznie lub cytologicznie potwierdzony zaawansowany (stadium IIIB) lub przerzutowy (stadium IV) NSCLC;
• ALK dodatni z mutacją TP53 potwierdzono w próbkach tkanek lub krwi w każdym ośrodku; Wykrycie mutacji TP53 musi zostać potwierdzone przez NGS. ALK dodatni można wykryć za pomocą NGS, IHC, RT-PCR i FISH;
• Wiek ≥ 18 lat;
• Pacjenci nieleczeni wcześniej ALK-TKI i mogący otrzymać co najwyżej jedną wcześniejszą chemioterapię;
• Wynik stanu sprawności (PS) ECOG wynosi 0-2;
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥70;
• Pacjenci z przerzutami do OUN kwalifikują się tylko wtedy, gdy przerzuty do OUN są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym, a stan neurologiczny pacjentów powrócił do stanu wyjściowego (z wyjątkiem resztkowych oznak lub objawów związanych z leczeniem OUN) przez co najmniej 1 tydzień przed randomizacją.

A. Pacjenci poddawani radioterapii lub radiochirurgii dawką powyżej 30 Gy będą mieli 3 tygodnie na stabilizację neurologiczną przed randomizacją.

B. Ten wyjątek nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.

• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni;
• Potrafi połykać leki doustne;
• Ma pewne funkcje układu narządów, zdefiniowane w następujący sposób:

A. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L B. Płytki krwi ≥100 x 109/L C. Hemoglobina ≥9 g na decylitr (≥90 g na litr) należy pamiętać, że transfuzje krwi są dozwolone w celu uzyskania wymaganego poziomu hemoglobiny.

D. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) E. Przy braku przerzutów do wątroby aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤2,5 × GGN; W przypadku przerzutów do wątroby ≤5×GGN.

F. Kreatynina ≤1,5 ​​x GGN. Jeśli ≥ 1,5 × GGN i wartość klirensu kreatyniny obliczona metodą Cockcrofta-Gaulta ≥ 50 ml/min (0,83 ml/s), pacjenci nadal kwalifikowali się do włączenia.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku i być chętne do stosowania zatwierdzonego medycznie wysoce skutecznego środka antykoncepcyjnego (np. wkładki wewnątrzmacicznej, pigułki antykoncepcyjnej lub prezerwatywy) podczas badania oraz w ciągu 3 miesięcy od ostatniego podania badanego leku; Mężczyźni posiadający partnerkę w wieku rozrodczym powinni zostać poddani chirurgicznej sterylizacji lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w okresie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanej.
• Chęć i zdolność do przestrzegania procedur testowych i kontrolnych.
• Być w stanie zrozumieć charakter badania i podpisać pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

• Tylko mutacja ALK dodatnia lub mutacja TP53;
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej jakiekolwiek leczenie ALK-TKI;
• Pacjenci ze znanymi mutacjami EGFR, którzy są wrażliwi na dostępne ukierunkowane leczenie inhibitorami (w tym między innymi delecje w mutacjach substytucyjnych eksonu 19 i eksonu 21 [L858R]) są wykluczeni. Wszyscy pacjenci z histologią inną niż płaskonabłonkowa muszą zostać przebadani lokalnie pod kątem statusu mutacji EGFR; zdecydowanie zaleca się stosowanie testu zatwierdzonego przez FDA (badanie mutacji EGFR można przeprowadzić w okresie przesiewowym, osoby inne niż płaskonabłonkowe o nieznanym lub nieokreślonym statusie EGFR mogą nie być uwzględnione);
• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do OUN są wykluczeni;
• Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry i następujących raków in situ: pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi) są wykluczeni, chyba że uzyskano całkowitą remisję co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania i żadna dodatkowa terapia nie jest wymagana ani nie przewiduje się, że będzie wymagana w okresie badania;
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (DNA HBV w surowicy ≥104 kopii/ml [tj. 20 000 IU/ml]), dodatnie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, przeciwciał przeciwko HIV i przeciwciał przeciwko treponema pallidum;
• Kobiety w wieku rozrodczym, które miały pozytywny wynik testu ciążowego z surowicy na 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni i kobiety, którzy nie stosowali skutecznych metod antykoncepcji lub planowali mieć dzieci przez cały okres leczenia i 3 miesiące po zakończeniu leczenia;
• Pacjenci, którzy stosowali którykolwiek z następujących leków w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki lub muszą łączyć je w trakcie leczenia: leki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc i (lub) częstoskurczu komorowego typu skrętnego; silny inhibitor lub silny induktor CYP3A;
• Duży zabieg chirurgiczny lub immunoterapię przeprowadzono w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki; Otrzymał radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
• Obrazowanie (CT lub MRI) wykazało, że guz zaatakował wielkie naczynia krwionośne lub uznano, że guz z dużym prawdopodobieństwem zaatakuje ważne naczynia krwionośne i spowoduje masywne krwawienie prowadzące do zgonu podczas kolejnego badania
• przebyta śródmiąższowa choroba płuc, polekowa choroba śródmiąższowa lub jakakolwiek klinicznie udokumentowana aktywna śródmiąższowa choroba płuc; Tomografia komputerowa na początku badania wykazała obecność idiopatycznego włóknienia płuc
• Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe stany medyczne, w tym niekontrolowana cukrzyca lub zaburzenia medyczne lub psychiatryczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania;
• Inne okoliczności uznane przez badacza za nieodpowiednie do udziału w badaniu.