Ensartinibe em Combinação com Bevacizumabe em Pacientes ALK-positivos com NSCLC com Mutação TP53 (EAGLE)

Critério de inclusão:

• NSCLC avançado (estágio IIIB) ou metastático (estágio IV) confirmado histologicamente ou citologicamente;
• ALK positivo com mutação TP53 foi confirmado por amostras de tecido ou sangue em cada centro; A detecção da mutação TP53 precisa ser confirmada por NGS. ALK positivo pode ser detectado por NGS, IHC, RT-PCR e FISH;
• Idade ≥ 18 anos;
• Pacientes virgens de ALK-TKI e com permissão de ter recebido no máximo uma quimioterapia prévia;
• A pontuação do status de desempenho (PS) do ECOG é 0-2;
• Status de desempenho de Karnofsky de ≥70;
• Indivíduos com metástases do SNC são elegíveis apenas se as metástases do SNC forem adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia e os indivíduos retornarem neurologicamente à linha de base (exceto sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do SNC) por pelo menos 1 semana antes da randomização.

A. Os pacientes que recebem radioterapia ou radiocirurgia com uma dose superior a 30 Gy terão 3 semanas para estabilização neurológica antes da randomização.

B.Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.

• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas;
• Capaz de engolir drogas orais;
• Tem certas funções do sistema de órgãos, definidas da seguinte forma:

A. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L B. Plaquetas ≥100 x 109/L C. hemoglobina ≥9 g por decilitro (≥90g por litro) observe que as transfusões de sangue são permitidas para atingir o nível de hemoglobina necessário.

D. Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN) E. Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5×LSN; Em caso de metástase hepática, ≤5 × LSN.

F. Creatinina ≤1,5 ​​x LSN. Se ≥ 1,5 × LSN e valor de depuração de creatinina calculado pelo método Cockcroft-Gault ≥ 50 mL/min (0,83 mL/s), os pacientes ainda eram elegíveis para inclusão.

• Indivíduos do sexo feminino em idade reprodutiva devem passar por um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias antes do início da medicação do estudo e estar dispostos a usar uma medida contraceptiva altamente eficaz medicamente aprovada (por exemplo, dispositivo intrauterino, pílula anticoncepcional ou preservativo) durante o estudo e dentro de 3 meses após a última administração da medicação do estudo; Indivíduos do sexo masculino com parceira em idade reprodutiva devem ser esterilizados cirurgicamente ou concordar em usar um método eficaz de contracepção durante o período do estudo e por 3 meses após a última dose do estudo.
• Disposto e capaz de seguir os procedimentos de teste e acompanhamento.
• Ser capaz de compreender a natureza do estudo e concluir a assinatura do consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Somente ALK positivo ou mutação TP53;
• Pacientes que receberam algum tratamento anterior com ALK-TKI;
• Indivíduos com mutações conhecidas do EGFR que são sensíveis à terapia com inibidores direcionados disponíveis (incluindo, entre outros, deleções no exon 19 e mutações de substituição do exon 21 [L858R]) são excluídos. Todos os indivíduos com histologia não escamosa devem ter sido testados localmente para status de mutação EGFR; o uso de um teste aprovado pela FDA é fortemente encorajado (o teste de mutação de EGFR pode ser realizado durante o período de triagem, indivíduos não escamosos com status de EGFR desconhecido ou indeterminado podem não ser incluídos);
• Indivíduos com metástases do SNC não tratadas são excluídos;
• Indivíduos com malignidades anteriores (exceto cânceres de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, cólon, cervical/displasia, melanoma ou mama) são excluídos, a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo e nenhuma terapia adicional é necessária ou prevista para ser necessária durante o período do estudo;
• Hepatite B ativa (sérico HBV DNA≥104 cópias/ml [i.e. 20.000 UI/ml]), positivo para anticorpo do vírus da hepatite C, anticorpo do HIV e anticorpo do treponema pallidum;
• Mulheres em idade fértil com teste de gravidez sérico positivo 7 dias antes do início do tratamento, mulheres grávidas ou lactantes, ou homens e mulheres que não tomaram medidas contraceptivas eficazes ou planejaram ter filhos durante todo o período de tratamento e 3 meses após o término do tratamento;
• Pacientes que usaram algum dos seguintes medicamentos até 14 dias antes da primeira dose ou precisam combiná-los durante o tratamento: medicamentos com risco de QTc prolongado e/ou taquicardia ventricular de ponta tortiva; Inibidor forte de CYP3A ou indutor forte;
• Grande cirurgia ou imunoterapia foi realizada dentro de 4 semanas antes da primeira dose; Ele recebeu radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
• A imagem (TC ou RM) mostrou que o tumor invadiu os grandes vasos sanguíneos ou foi julgado que o tumor provavelmente invadiria os vasos sanguíneos importantes e causaria sangramento maciço fatal durante o estudo subsequente
• Doença pulmonar intersticial prévia, doença intersticial induzida por drogas ou qualquer doença pulmonar intersticial ativa clinicamente documentada; A tomografia computadorizada inicial revelou a presença de fibrose pulmonar idiopática
• Outras condições médicas graves, agudas ou crônicas, incluindo diabetes não controlada ou distúrbios médicos ou psiquiátricos ou anormalidades laboratoriais que, na opinião do investigador, podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo;
• Outras circunstâncias consideradas inadequadas pelo investigador para participação no estudo.