Substituční terapie testosteronu undekanoátem u chlapců s pubertálním zpožděním nebo potvrzeným hypogonadismem

Úvod: Absence klinických známek pubertálního zrání, tedy opoždění puberty, je poměrně častým důvodem ke konzultaci u chlapců. V případech, kdy je to nutné, je nasazenou léčbou podávání testosteronu s cílem vyprovokovat rozvoj sekundárních pohlavních znaků a optimalizovat růst.

Problém: V současnosti je nejčastěji používaná léčba empirická, s im depotním testosteronem ve zvyšujících se dávkách po dobu 2 až 3 let. Nejčastěji používaný přípravek, testosteron enanthate, se dodává v ampulích po 250 mg v 1 ml vehikula. Obvyklý režim podávání začíná přibližně 50-60 mg im každé 4 týdny (1/4 ampule), přičemž se dávka zvyšuje přibližně o 50-60 mg (1/4 ampule) každých 6 měsíců až do plné dávky 250 mg ( 1 ampule) se podává každé 4 týdny. Farmakokinetický profil nebyl popsán, aby se zjistilo, zda napodobuje fyziologické progresivní zvýšení hladin testosteronu v normální pubertě. Farmakokinetický profil testosteronenanthátu u dospělých ukazuje suprafyziologické koncentrace testosteronu v séru první týden po podání medikace s progresivním poklesem na subfyziologické hladiny ve čtvrtém týdnu.

U dospělých se testosteron undekanoát používá jako lék první volby. Jeho podání v ampulích s 1000 mg ve 4 ml, im podávání každých 12 týdnů, je považováno za ekvivalentní testosteron enanthate 250 mg každé 4 týdny. U dospělých vykazují cirkulující hladiny testosteronu získané s formulací testosteron-undekanoátu profil ve fyziologických rozmezích, stabilnější mezi dávkami než u testosteron-enanthátu. Testosteron undekanoát im nebyl testován u dospívajících.

Hypotéza: Hypotézou této práce je, že počáteční podávání 1 ml (~250 mg) testosteronundekanoátu (1000 mg/4 ml) prostřednictvím im každých 12 týdnů po dobu 6 měsíců s progresivním zvýšením o 1 ml (~250 mg ) každých 6 měsíců až do dosažení 4 ml (1000 mg) na dávku je bezpečné a účinné při vyvolání normálního pokroku v pubertálním vývoji sekundárních pohlavních znaků a růstu u mužů s pubertálním zpožděním.

Cíl: Obecným cílem této studie je vyhodnotit, zda čtvrtletní režim podávání im testosteron undekanoátu u chlapců s anorchií, hypogonadismem nebo opožděnou pubertou indukuje progresi ve vývoji sekundárních pohlavních znaků, rychlost růstu a získávání kostí hmoty v souladu s fyziologickým pubertálním vývojem a udržují hladiny testosteronu v krvi podobné těm, které byly pozorovány během spontánního pubertálního zrání.

Primárními specifickými cíli je stanovit u chlapců s opožděnou pubertou:

1. Při léčebném režimu testosteron undekanoátu (1000 mg/4 ml) im, s počáteční dávkou 1 ml (~250 mg) každých 12 týdnů (fáze 1: týdny 1-24), 2 ml (~500 mg) každých 12 týdnů (fáze 2: týdny 25-48), 3 ml (~750 mg) každých 12 týdnů (fáze 3: týdny 49-72) a 4 ml (100 0 mg) každých 12 týdnů (fáze 4: týdny 73-96) je doprovázena pokrokem ve vývoji sekundárních pohlavních znaků a rychlostí růstu úměrnou normálnímu pubertálnímu vývoji.
2. Bezpečnost podávání zvyšujících se dávek im testosteron undekanoátu prostřednictvím hodnocení biochemických parametrů (viz níže) a progrese kostního věku.

Sekundární specifické cíle jsou:

1. Pro posouzení, zda jsou hladiny testosteronu v krvi udržovány na hladinách v rámci stanovených fyziologických limitů, po dobu 12 týdnů po podání dávky testosteronundekanoátu im.
2. Prozkoumat změny vyskytující se v hypofýzo-gonádové ose a kostní hmotě chlapců s opožděnou pubertou, kteří jsou léčeni zvyšujícími se dávkami im testosteron undekanoátu.

Design a metody: Bude provedena intervenční studie s prospektivním longitudinálním sledováním kohorty chlapců s anorchií, hypogonadismem nebo opožděnou pubertou.

Testosteronundekanoát (1000 mg/4 ml) bude podáván v dávce 1 ml každých 12 týdnů po dobu 6 měsíců, 2 ml každých 12 týdnů po dobu 6 měsíců, 3 ml každých 12 týdnů po dobu 6 měsíců a 4 ml každých 12 týdnů po dobu 6 měsíců. měsíce.

Progrese úměrná normálnímu pubertálnímu vývoji se považuje za existující, pokud klinické hodnocení odhalí Tannerovo stadium G2 nebo G3 a PH2 nebo PH3 na konci prvních 6 měsíců, G3 nebo G4 a PH3 nebo PH4 na konci prvního roku, G3 až G5 a PH3 až PH5 po 18 měsících a G4 nebo G5 a PH4 až PH6 na konci 2 let. Vypočte se podíl pacientů s předpokládanou progresí. Terapeutické schéma se považuje za uspokojivé, pokud je tento podíl ≥ 80 %.

Pokud jde o růst, zvažuje se progrese v souladu s normálním pubertálním dospíváním, pokud klinické hodnocení zjistí rychlost růstu 6 až 10 cm/rok na konci prvního roku a 8 až 14 cm/rok na konci druhého roku. Vypočte se podíl pacientů s předpokládanou progresí. Terapeutické schéma se považuje za uspokojivé, pokud je tento podíl ≥ 80 %.

Počet a typ nežádoucích příhod při každé návštěvě bude hlášen. Budou analyzovány změny hormonálních hladin osy hypofýza-gonáda a kostní hmoty.

Velikost vzorku: Pro tuto studii se odhaduje, že 80 % pacientů bude mít rozvoj sekundárních sexuálních charakteristik v rozmezí očekávaném pro každé stadium po podání 1, 2, 3 nebo 4 ml testosteron undekanoátu im každých 12 týdnů, bude Je nutné analyzovat 27 jedinců, aby bylo možné učinit závěr s přesností 15 %. S ohledem na maximální ztrátu 20 % během sledování by mělo být do studie přijato 34 pacientů.

Statistická analýza: Bude provedena popisná statistická zpráva o kvantitativních proměnných s použitím střední a standardní odchylky nebo mediánu a interkvartilového rozmezí podle toho, zda sledují normální rozdělení, hodnocené Shapiro-Wilkovým testem. Poměry budou hlášeny dalším výpočtem 95% intervalu spolehlivosti.