Terapia zastępcza undekanianem testosteronu u chłopców z opóźnieniem dojrzewania płciowego lub potwierdzonym hipogonadyzmem

Wstęp: Brak klinicznych objawów dojrzewania płciowego, czyli opóźnienie dojrzewania płciowego, jest stosunkowo częstym powodem konsultacji u chłopców. W przypadkach, gdy jest to konieczne, leczeniem, które należy ustalić, jest podawanie testosteronu w celu wywołania rozwoju drugorzędowych cech płciowych i optymalizacji wzrostu.

Problem: Obecnie najczęściej stosowanym leczeniem jest leczenie empiryczne, polegające na podawaniu testosteronu im depot w rosnących dawkach przez okres 2 do 3 lat. Najczęściej stosowany preparat, testosteron enanthate, występuje w ampułkach po 250 mg w 1 ml nośnika. Zwykły schemat podawania rozpoczyna się od około 50-60 mg domięśniowo co 4 tygodnie (1/4 ampułki), zwiększając dawkę o około 50-60 mg (1/4 ampułki) co 6 miesięcy aż do pełnej dawki 250 mg ( 1 ampułka) osiągana jest co 4 tygodnie. Profil farmakokinetyczny nie został opisany w celu sprawdzenia, czy naśladuje fizjologiczny postępujący wzrost poziomu testosteronu w normalnym okresie dojrzewania. Profil farmakokinetyczny enantanu testosteronu u dorosłych wykazuje ponadfizjologiczne stężenia testosteronu w surowicy w pierwszym tygodniu po podaniu leku, z postępującym spadkiem do poziomów subfizjologicznych w czwartym tygodniu.

U dorosłych jako lek pierwszego rzutu stosuje się undekanian testosteronu. Jego prezentacja w ampułkach po 1000 mg w 4 ml, podawana im co 12 tygodni, jest uważana za równoważną testosteronowi enanthate 250 mg co 4 tygodnie. U dorosłych poziom testosteronu w krwioobiegu uzyskany przy użyciu undekanianu testosteronu wykazuje profil w zakresach fizjologicznych, bardziej stabilny pomiędzy dawkami niż ten obserwowany w przypadku enantanu testosteronu. Undekanian testosteronu domięśniowo nie był badany u młodzieży.

Hipoteza: Hipoteza tej pracy jest taka, że ​​początkowe podanie 1 ml (~250 mg) undekanianu testosteronu (1000 mg/4 ml) domięśniowo co 12 tygodni przez 6 miesięcy, ze stopniowym zwiększaniem o 1 ml (~250 mg ) co 6 miesięcy do osiągnięcia 4 ml (1000 mg) na dawkę jest bezpieczne i skuteczne w powodowaniu prawidłowego postępu dojrzewania płciowego, rozwoju drugorzędowych cech płciowych i wzrostu u samców z opóźnieniem dojrzewania płciowego.

Cel: Ogólnym celem tego badania jest ocena, czy kwartalny schemat podawania domięśniowo undekanianu testosteronu u chłopców z anorchią, hipogonadyzmem lub opóźnieniem dojrzewania płciowego indukuje postęp w rozwoju drugorzędowych cech płciowych, szybkość wzrostu i nabywanie kości masy ciała zgodnie z fizjologicznym rozwojem dojrzewania płciowego i utrzymują poziom testosteronu we krwi podobny do obserwowanego podczas spontanicznego dojrzewania płciowego.

Podstawowe cele szczegółowe to określenie u chłopców z opóźnieniem dojrzewania płciowego:

1. W przypadku schematu leczenia undekanianem testosteronu (1000 mg/4 ml) im, z dawką początkową 1 ml (~250 mg) co 12 tygodni (etap 1: tygodnie 1-24), 2 ml (~500 mg) co 12 tygodnie (etap 2: tygodnie 25-48), 3 ml (~750 mg) co 12 tygodni (etap 3: tygodnie 49-72) i 4 ml (100 0 mg) co 12 tygodni (etap 4: tygodnie 73-96) towarzyszy postęp w rozwoju drugorzędowych cech płciowych i tempo wzrostu proporcjonalne do normalnego rozwoju w okresie dojrzewania.
2. Bezpieczeństwo podawania zwiększających się dawek undekanianu testosteronu im, poprzez ocenę parametrów biochemicznych (patrz poniżej) oraz postęp wieku kostnego.

Dodatkowymi celami szczegółowymi są:

1. Celem oceny utrzymywania się poziomu testosteronu we krwi na poziomie mieszczącym się w ustalonych granicach fizjologicznych, przez 12 tygodni po podaniu dawki undekanianu testosteronu im.
2. Zbadanie zmian zachodzących w osi przysadka-gonady i masie kostnej u chłopców z opóźnieniem dojrzewania płciowego leczonych rosnącymi dawkami domięśniowo undekanianu testosteronu.

Projekt i metody: Przeprowadzone zostanie badanie interwencyjne z prospektywną obserwacją podłużną kohorty chłopców z anorchią, hipogonadyzmem lub opóźnieniem dojrzewania płciowego.

Undekanian testosteronu (1000 mg/4 ml) będzie podawany w dawce 1 ml co 12 tygodni przez 6 miesięcy, 2 ml co 12 tygodni przez 6 miesięcy, 3 ml co 12 tygodni przez 6 miesięcy i 4 ml co 12 tygodni przez 6 miesięcy. miesięcy.

Uznaje się, że postęp współmierny do normalnego rozwoju dojrzewania płciowego nastąpił, jeżeli ocena kliniczna wykaże stopień Tannera G2 lub G3 i PH2 lub PH3 pod koniec pierwszych 6 miesięcy, G3 lub G4 i PH3 lub PH4 pod koniec pierwszego roku, G3 do G5 i PH3 do PH5 po 18 miesiącach oraz G4 lub G5 i PH4 do PH6 pod koniec 2 lat. Zostanie obliczony odsetek pacjentów z hipotetyczną progresją. Schemat terapeutyczny uznaje się za zadowalający, jeżeli odsetek ten wynosi ≥80%.

Jeśli chodzi o wzrost, należy wziąć pod uwagę progresję zgodną z normalnym dojrzewaniem płciowym, jeżeli ocena kliniczna wykryje tempo wzrastania od 6 do 10 cm/rok pod koniec pierwszego roku i od 8 do 14 cm/rok pod koniec drugiego roku. Zostanie obliczony odsetek pacjentów z hipotetyczną progresją. Schemat terapeutyczny uznaje się za zadowalający, jeżeli odsetek ten wynosi ≥80%.

Zgłaszana będzie liczba i rodzaj zdarzeń niepożądanych podczas każdej wizyty. Analizowane będą zmiany poziomu hormonów osi przysadkowo-gonadalnej oraz masy kostnej.

Wielkość próby: W tym badaniu, szacując, że u 80% pacjentów rozwiną się drugorzędowe cechy płciowe w zakresie oczekiwanym dla każdego etapu po podaniu 1, 2, 3 lub 4 ml undekanianu testosteronu domięśniowo co 12 tygodni, trzeba przeanalizować 27 osób, aby wyciągnąć wniosek z dokładnością 15%. Akceptując maksymalną utratę 20% podczas obserwacji, do badania należy włączyć 34 pacjentów.

Analiza statystyczna: Sporządzony zostanie opisowy raport statystyczny zmiennych ilościowych, przy użyciu średniej i odchylenia standardowego lub mediany i rozstępu międzykwartylowego, w zależności od tego, czy mają one rozkład normalny, oceniany za pomocą testu Shapiro-Wilka. Proporcje zostaną podane przez dalsze obliczenie 95% przedziału ufności.