Terapia de reemplazo con undecanoato de testosterona en niños con retraso puberal o hipogonadismo confirmado

Introducción: La ausencia de signos clínicos de maduración puberal, es decir, retraso puberal, es un motivo de consulta relativamente frecuente en los niños. En los casos en que sea necesario, el tratamiento a instaurar es la administración de testosterona con el objetivo de provocar el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y optimizar el crecimiento.

Problema: Actualmente, el tratamiento más utilizado es empírico, con testosterona im depot en dosis crecientes durante un período de 2 a 3 años. La formulación más utilizada, el enantato de testosterona, viene en ampollas de 250 mg en 1 ml de vehículo. La pauta de administración habitual comienza con aproximadamente 50-60 mg im cada 4 semanas (1/4 de ampolla), aumentando la dosis en aproximadamente 50-60 mg (1/4 de ampolla) cada 6 meses hasta la dosis completa de 250 mg ( 1 ampolla) se alcanza cada 4 semanas. No se ha descrito el perfil farmacocinético para ver si imita el aumento fisiológico progresivo de los niveles de testosterona en la pubertad normal. El perfil farmacocinético del enantato de testosterona en adultos muestra concentraciones séricas de testosterona suprafisiológicas la primera semana después de la administración del medicamento, con una caída progresiva a niveles subfisiológicos en la cuarta semana.

En adultos, el undecanoato de testosterona se usa como medicamento de primera línea. Su presentación en ampollas de 1000 mg en 4 ml, de administración im cada 12 semanas, se considera equivalente al enantato de testosterona 250 mg cada 4 semanas. En adultos, los niveles circulantes de testosterona obtenidos con la formulación de undecanoato de testosterona muestran un perfil dentro de rangos fisiológicos, más estable entre dosis que el observado con enantato de testosterona. Undecanoato de testosterona im no ha sido probado en adolescentes.

Hipótesis: La hipótesis de este trabajo es que la administración inicial de 1 ml (~250 mg) de undecanoato de testosterona (1000 mg/4 ml) vía im cada 12 semanas durante 6 meses, con un aumento progresivo de 1 ml (~250 mg ) cada 6 meses hasta alcanzar los 4 ml (1000 mg) por dosis es seguro y eficaz para provocar un progreso normal en el desarrollo puberal de las características sexuales secundarias y el crecimiento en varones con retraso puberal.

Objetivo: El objetivo general de este estudio es evaluar si una pauta de administración trimestral de undecanoato de testosterona im, en niños con anorquia, hipogonadismo o retraso puberal induce la progresión en el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, la velocidad de crecimiento y la adquisición de hueso. masa de acuerdo con el desarrollo puberal fisiológico, y mantener niveles de testosterona en sangre similares a los observados durante la maduración puberal espontánea.

Los objetivos específicos primarios son determinar, en niños con retraso puberal:

1. Si un régimen de tratamiento de undecanoato de testosterona (1000 mg/4 ml) im, con una dosis inicial de 1 ml (~250 mg) cada 12 semanas (etapa 1: semanas 1-24), 2 ml (~500 mg) cada 12 semanas (etapa 2: semanas 25-48), 3 ml (~750 mg) cada 12 semanas (etapa 3: semanas 49-72) y 4 ml (100 0 mg) cada 12 semanas (etapa 4: semanas 73-96) , se acompaña de un progreso en el desarrollo de las características sexuales secundarias y una tasa de crecimiento acorde con las del desarrollo puberal normal.
2. La seguridad de la administración de dosis crecientes de im undecanoato de testosterona, a través de la evaluación de parámetros bioquímicos (ver más abajo) y el progreso de la edad ósea.

Los objetivos específicos secundarios son:

1. Evaluar si los niveles de testosterona en sangre se mantienen en niveles dentro de los límites fisiológicos establecidos, durante 12 semanas después de administrar la dosis de undecanoato de testosterona im.
2. Explorar los cambios que ocurren en el eje hipofisario-gonadal y la masa ósea de niños con retraso puberal que son tratados con dosis crecientes de im undecanoato de testosterona.

Diseño y métodos: Se realizará un estudio de intervención, con seguimiento prospectivo longitudinal de una cohorte de niños con anorquia, hipogonadismo o retraso puberal.

Se administrará undecanoato de testosterona (1000 mg/4 ml) a dosis de 1 ml cada 12 semanas durante 6 meses, 2 ml cada 12 semanas durante 6 meses, 3 ml cada 12 semanas durante 6 meses y 4 ml cada 12 semanas durante 6 meses. meses.

Se considerará que existe una progresión acorde con el desarrollo puberal normal si la evaluación clínica detecta un estadio de Tanner G2 o G3 y PH2 o PH3 al final de los primeros 6 meses, G3 o G4 y PH3 o PH4 al final del primer año, G3 a G5 y PH3 a PH5 después de 18 meses, y G4 o G5 y PH4 a PH6 al final de 2 años. Se calculará la proporción de pacientes con la progresión hipotética. El esquema terapéutico se considerará satisfactorio si esta proporción es ≥80%.

Para el crecimiento se considerará una progresión acorde con la maduración puberal normal si la evaluación clínica detecta una velocidad de crecimiento de 6 a 10 cm/año al final del primer año y de 8 a 14 cm/año al final del segundo año. Se calculará la proporción de pacientes con la progresión hipotética. El esquema terapéutico se considerará satisfactorio si esta proporción es ≥80%.

Se informará el número y tipo de eventos adversos en cada visita. Se analizarán los cambios en los niveles hormonales del eje pituitario-gonadal y la masa ósea.

Tamaño de la muestra: Para este estudio, estimando que el 80% de los pacientes tendrán un desarrollo de las características sexuales secundarias dentro del rango esperado para cada etapa luego de la administración de 1, 2, 3 o 4 ml de undecanoato de testosterona im cada 12 semanas, se Sería necesario analizar 27 individuos para dar una conclusión con una precisión del 15%. Aceptando una pérdida máxima del 20% durante el seguimiento, se deben reclutar 34 pacientes para el estudio.

Análisis estadístico: Se realizará un informe estadístico descriptivo de las variables cuantitativas, utilizando media y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico según sigan una distribución normal, evaluadas mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Las proporciones se informarán calculando adicionalmente el intervalo de confianza del 95%.