Terapia sostitutiva con testosterone undecanoato nei ragazzi con ritardo puberale o ipogonadismo confermato

Introduzione: L'assenza di segni clinici della maturazione puberale, cioè il ritardo puberale, è un motivo relativamente frequente di consultazione nei ragazzi. Nei casi in cui è necessario, il trattamento da istituire è la somministrazione di testosterone con l'obiettivo di provocare lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari e ottimizzare la crescita.

Problema: Attualmente, il trattamento più comunemente usato è empirico, con testosterone im depot a dosi crescenti per un periodo di 2 o 3 anni. La formulazione più comunemente usata, il testosterone enantato, è disponibile in fiale da 250 mg in 1 ml di veicolo. Il regime di somministrazione abituale inizia con circa 50-60 mg im ogni 4 settimane (1/4 della fiala), aumentando la dose di circa 50-60 mg (1/4 di fiala) ogni 6 mesi fino alla dose completa di 250 mg ( 1 fiala) viene raggiunta ogni 4 settimane. Il profilo farmacocinetico non è stato descritto per vedere se imita il fisiologico aumento progressivo dei livelli di testosterone alla pubertà normale. Il profilo farmacocinetico del testosterone enantato negli adulti mostra concentrazioni sieriche di testosterone soprafisiologiche la prima settimana dopo la somministrazione del farmaco, con un calo progressivo a livelli subfisiologici nella quarta settimana.

Negli adulti, il testosterone undecanoato viene utilizzato come farmaco di prima linea. La sua presentazione in fiale da 1000 mg in 4 ml, di somministrazione im ogni 12 settimane, è considerata equivalente al testosterone enantato 250 mg ogni 4 settimane. Negli adulti, i livelli circolanti di testosterone ottenuti con la formulazione di testosterone undecanoato mostrano un profilo all'interno dei range fisiologici, più stabile tra le dosi rispetto a quello osservato con il testosterone enantato. Il testosterone undecanoato im non è stato testato negli adolescenti.

Ipotesi: L'ipotesi di questo lavoro è che la somministrazione iniziale di 1 ml (~250 mg) di testosterone undecanoato (1000 mg/4 ml) via im ogni 12 settimane per 6 mesi, con un aumento progressivo di 1 ml (~250 mg ) ogni 6 mesi fino al raggiungimento di 4 ml (1000 mg) per dose è sicuro ed efficace nel causare un normale progresso nello sviluppo puberale dei caratteri sessuali secondari e nella crescita nei maschi con ritardo puberale.

Obiettivo: L'obiettivo generale di questo studio è valutare se un regime di somministrazione trimestrale di im testosterone undecanoato, in ragazzi con anorchia, ipogonadismo o ritardo puberale induce la progressione nello sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie, la velocità di crescita e l'acquisizione di osso massa in accordo con lo sviluppo puberale fisiologico e mantenere livelli di testosterone nel sangue simili a quelli osservati durante la maturazione puberale spontanea.

Gli obiettivi specifici primari sono determinare, nei ragazzi con ritardo puberale:

1. Se un regime di trattamento di testosterone undecanoato (1000 mg/4 ml) im, con una dose iniziale di 1 ml (~250 mg) ogni 12 settimane (stadio 1: settimane 1-24), 2 ml (~500 mg) ogni 12 settimane (fase 2: settimane 25-48), 3 ml (~750 mg) ogni 12 settimane (fase 3: settimane 49-72) e 4 ml (100 0 mg) ogni 12 settimane (fase 4: settimane 73-96) , è accompagnato da progressi nello sviluppo dei caratteri sessuali secondari e da un tasso di crescita commisurato a quelli del normale sviluppo puberale.
2. La sicurezza della somministrazione di dosi crescenti di im testosterone undecanoato, attraverso la valutazione dei parametri biochimici (vedi sotto) e l'andamento dell'età ossea.

Gli obiettivi specifici secondari sono:

1. Per valutare se i livelli di testosterone nel sangue sono mantenuti a livelli entro limiti fisiologici stabiliti, per 12 settimane dopo la somministrazione della dose di testosterone undecanoato im.
2. Per esplorare i cambiamenti che si verificano nell'asse pituitario-gonadico e nella massa ossea dei ragazzi con ritardo puberale trattati con dosi crescenti di im testosterone undecanoato.

Disegno e metodi: verrà condotto uno studio di intervento, con follow-up prospettico longitudinale di una coorte di ragazzi con anorchia, ipogonadismo o ritardo puberale.

Il testosterone undecanoato (1000 mg/4 ml) sarà somministrato alla dose di 1 ml ogni 12 settimane per 6 mesi, 2 ml ogni 12 settimane per 6 mesi, 3 ml ogni 12 settimane per 6 mesi e 4 ml ogni 12 settimane per 6 mesi. mesi.

Si considera esistente una progressione commisurata al normale sviluppo puberale se la valutazione clinica rileva uno stadio di Tanner G2 o G3 e PH2 o PH3 alla fine dei primi 6 mesi, G3 o G4 e PH3 o PH4 alla fine del primo anno, Da G3 a G5 e da PH3 a PH5 dopo 18 mesi e da G4 o G5 e da PH4 a PH6 alla fine dei 2 anni. Verrà calcolata la percentuale di pazienti con la progressione ipotizzata. Lo schema terapeutico sarà considerato soddisfacente se tale proporzione è ≥80%.

Per la crescita, deve essere presa in considerazione una progressione in linea con la normale maturazione puberale se la valutazione clinica rileva una velocità di statura da 6 a 10 cm/anno alla fine del primo anno e da 8 a 14 cm/anno alla fine del secondo anno. Verrà calcolata la percentuale di pazienti con la progressione ipotizzata. Lo schema terapeutico sarà considerato soddisfacente se tale proporzione è ≥80%.

Verrà riportato il numero e il tipo di eventi avversi ad ogni visita. Verranno analizzate le variazioni dei livelli ormonali dell'asse ipofisi-gonadi e della massa ossea.

Dimensione del campione: per questo studio, stimando che l'80% dei pazienti avrà uno sviluppo dei caratteri sessuali secondari entro l'intervallo previsto per ogni stadio dopo la somministrazione di 1, 2, 3 o 4 ml di testosterone undecanoato im ogni 12 settimane, sarà necessario analizzare 27 individui per fornire una conclusione con una precisione del 15%. Accettando una perdita massima del 20% durante il follow-up, 34 pazienti dovrebbero essere reclutati nello studio.

Analisi statistica: Verrà effettuato un report statistico descrittivo delle variabili quantitative, utilizzando media e deviazione standard o mediana e range interquartile a seconda che seguano una distribuzione normale, valutata con il test di Shapiro-Wilk. Le proporzioni saranno riportate calcolando ulteriormente l'intervallo di confidenza al 95%.