Terapia de reposição de undecanoato de testosterona em meninos com atraso puberal ou hipogonadismo confirmado

Introdução: A ausência de sinais clínicos de maturação puberal, ou seja, atraso puberal, é um motivo relativamente frequente de consulta em rapazes. Nos casos em que é necessário, o tratamento a ser instituído é a administração de testosterona com o objetivo de provocar o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários e otimizar o crescimento.

Problema: Atualmente, o tratamento mais utilizado é o empírico, com testosterona im-depot em doses crescentes por um período de 2 a 3 anos. A formulação mais utilizada, o enantato de testosterona, vem em ampolas de 250 mg em 1 ml de veículo. O esquema de administração usual começa com aproximadamente 50-60 mg IM a cada 4 semanas (1/4 da ampola), aumentando a dose em aproximadamente 50-60 mg (1/4 ampola) a cada 6 meses até a dose completa de 250 mg ( 1 ampola) é atingido a cada 4 semanas. O perfil farmacocinético não foi descrito para verificar se ele imita o aumento fisiológico progressivo dos níveis de testosterona na puberdade normal. O perfil farmacocinético do enantato de testosterona em adultos mostra concentrações séricas de testosterona suprafisiológicas na primeira semana após a administração da medicação, com queda progressiva para níveis subfisiológicos na quarta semana.

Em adultos, o undecanoato de testosterona é usado como medicamento de primeira linha. Sua apresentação em ampolas de 1000 mg em 4 ml, de administração im a cada 12 semanas, é considerada equivalente ao enantato de testosterona 250 mg a cada 4 semanas. Em adultos, os níveis circulantes de testosterona obtidos com a formulação de undecanoato de testosterona apresentam um perfil dentro dos limites fisiológicos, mais estáveis ​​entre as doses do que o observado com o enantato de testosterona. O undecanoato de testosterona im não foi testado em adolescentes.

Hipótese: A hipótese deste trabalho é que a administração inicial de 1 ml (~250 mg) de undecanoato de testosterona (1000 mg/4 ml) via im a cada 12 semanas durante 6 meses, com aumento progressivo de 1 ml (~250 mg ) a cada 6 meses até atingir 4 ml (1.000 mg) por dose é seguro e eficaz em causar progresso normal no desenvolvimento puberal de características sexuais secundárias e crescimento em homens com atraso puberal.

Objetivo: O objetivo geral deste estudo é avaliar se um regime de administração trimestral de undecanoato de testosterona im, em meninos com anorquia, hipogonadismo ou atraso puberal induz a progressão no desenvolvimento de características sexuais secundárias, a velocidade de crescimento e a aquisição de osso massa de acordo com o desenvolvimento puberal fisiológico e manter os níveis de testosterona no sangue semelhantes aos observados durante a maturação puberal espontânea.

Os objetivos específicos primários são determinar, em meninos com atraso puberal:

1. Se um regime de tratamento de undecanoato de testosterona (1000 mg/4 ml) im, com uma dose inicial de 1 ml (~250 mg) a cada 12 semanas (estágio 1: semanas 1-24), 2 ml (~500 mg) a cada 12 semanas (estágio 2: semanas 25-48), 3 ml (~750 mg) a cada 12 semanas (estágio 3: semanas 49-72) e 4 ml (100 0 mg) a cada 12 semanas (estágio 4: semanas 73-96) , é acompanhado por progresso no desenvolvimento de características sexuais secundárias e taxa de crescimento compatível com o desenvolvimento puberal normal.
2. A segurança da administração de doses crescentes de undecanoato de im testosterona, através da avaliação de parâmetros bioquímicos (ver abaixo) e evolução da idade óssea.

Os objetivos específicos secundários são:

1. Avaliar se os níveis de testosterona no sangue são mantidos em níveis dentro dos limites fisiológicos estabelecidos, por 12 semanas após a administração da dose de undecanoato de testosterona im.
2. Explorar as mudanças que ocorrem no eixo hipófise-gonadal e na massa óssea de meninos com atraso puberal tratados com doses crescentes de undecanoato de testosterona im.

Delineamento e métodos: Será realizado um estudo de intervenção, com acompanhamento longitudinal prospectivo de uma coorte de meninos com anorquia, hipogonadismo ou atraso puberal.

O undecanoato de testosterona (1000 mg/4 ml) será administrado na dose de 1 ml a cada 12 semanas por 6 meses, 2 ml a cada 12 semanas por 6 meses, 3 ml a cada 12 semanas por 6 meses e 4 ml a cada 12 semanas por 6 meses. meses.

A progressão compatível com o desenvolvimento puberal normal será considerada existente se a avaliação clínica detectar um estágio de Tanner G2 ou G3 e PH2 ou PH3 no final dos primeiros 6 meses, G3 ou G4 e PH3 ou PH4 no final do primeiro ano, G3 a G5 e PH3 a PH5 após 18 meses, e G4 ou G5 e PH4 a PH6 ao final de 2 anos. A proporção de pacientes com a progressão hipotética será calculada. O esquema terapêutico será considerado satisfatório se esta proporção for ≥80%.

Para o crescimento, a progressão em linha com a maturação puberal normal deve ser considerada se a avaliação clínica detectar uma velocidade estatural de 6 a 10 cm/ano ao final do primeiro ano e de 8 a 14 cm/ano ao final do segundo ano. A proporção de pacientes com a progressão hipotética será calculada. O esquema terapêutico será considerado satisfatório se esta proporção for ≥80%.

O número e o tipo de eventos adversos em cada visita serão relatados. Alterações nos níveis hormonais do eixo hipófise-gonadal e na massa óssea serão analisadas.

Tamanho da amostra: Para este estudo, estimando que 80% dos pacientes terão um desenvolvimento de características sexuais secundárias dentro da faixa esperada para cada estágio após a administração de 1, 2, 3 ou 4 ml de undecanoato de testosterona im a cada 12 semanas, será seria necessário analisar 27 indivíduos para fornecer uma conclusão com uma precisão de 15%. Aceitando uma perda máxima de 20% durante o seguimento, 34 pacientes devem ser recrutados para o estudo.

Análise estatística: Será feito um relato estatístico descritivo das variáveis ​​quantitativas, utilizando média e desvio padrão ou mediana e amplitude interquartílica conforme sigam uma distribuição normal, avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk. As proporções serão relatadas calculando ainda mais o intervalo de confiança de 95%.