Testosteron-Undecanoat-Ersatztherapie bei Jungen mit Pubertätsverzögerung oder bestätigtem Hypogonadismus

Einleitung: Das Fehlen klinischer Zeichen der Pubertätsreife, d.h. Pubertätsverzögerung, ist ein relativ häufiger Grund für eine Konsultation bei Jungen. In Fällen, in denen dies erforderlich ist, besteht die zu etablierende Behandlung in der Verabreichung von Testosteron mit dem Ziel, die Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale zu provozieren und das Wachstum zu optimieren.

Problem: Derzeit ist die am häufigsten verwendete Behandlung eine empirische, mit Testosteron im Depot in steigenden Dosen über einen Zeitraum von 2 bis 3 Jahren. Die am häufigsten verwendete Formulierung, Testosteron Enanthate, ist in Ampullen von 250 mg in 1 ml Vehikel erhältlich. Das übliche Verabreichungsschema beginnt mit ungefähr 50-60 mg im alle 4 Wochen (1/4 der Ampulle), wobei die Dosis alle 6 Monate um ungefähr 50-60 mg (1/4 Ampulle) erhöht wird, bis die volle Dosis von 250 mg erreicht ist ( 1 Ampulle) wird alle 4 Wochen erreicht. Das pharmakokinetische Profil wurde nicht beschrieben, um festzustellen, ob es den physiologischen progressiven Anstieg des Testosteronspiegels während der normalen Pubertät nachahmt. Das pharmakokinetische Profil von Testosteron-Enanthat bei Erwachsenen zeigt in der ersten Woche nach Verabreichung des Medikaments supraphysiologische Serum-Testosteronkonzentrationen mit einem fortschreitenden Abfall auf subphysiologische Werte in der vierten Woche.

Bei Erwachsenen wird Testosteron-Undecanoat als Medikament der ersten Wahl eingesetzt. Seine Darreichung in Ampullen mit 1000 mg in 4 ml bei einer im-Verabreichung alle 12 Wochen wird als gleichwertig mit Testosteron Enanthate 250 mg alle 4 Wochen angesehen. Bei Erwachsenen zeigen die mit der Formulierung von Testosteronundecanoat erhaltenen zirkulierenden Testosteronspiegel ein Profil innerhalb physiologischer Bereiche, das zwischen den Dosen stabiler ist als das, das mit Testosteronenanthat beobachtet wurde. Testosteronundecanoat im wurde bei Jugendlichen nicht getestet.

Hypothese: Die Hypothese dieser Arbeit ist, dass die anfängliche Verabreichung von 1 ml (~250 mg) Testosteronundecanoat (1000 mg/4 ml) via im alle 12 Wochen für 6 Monate mit einer progressiven Steigerung von 1 ml (~250 mg ) alle 6 Monate bis zum Erreichen von 4 ml (1000 mg) pro Dosis ist sicher und wirksam, um einen normalen Fortschritt der pubertären Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale und des Wachstums bei Männern mit verzögerter Pubertät zu bewirken.

Ziel: Das allgemeine Ziel dieser Studie ist die Bewertung, ob ein vierteljährliches Verabreichungsschema von im Testosteronundecanoat bei Jungen mit Anorchie, Hypogonadismus oder Pubertätsverzögerung das Fortschreiten der Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale, der Wachstumsgeschwindigkeit und des Knochenaufbaus induziert Körpermasse in Übereinstimmung mit der physiologischen Pubertätsentwicklung und halten Bluttestosteronspiegel aufrecht, die denen ähneln, die während der spontanen Pubertätsreifung beobachtet werden.

Die primären spezifischen Ziele bestehen darin, bei Jungen mit Pubertätsverzögerung Folgendes zu bestimmen:

1. Bei einer Behandlung mit Testosteronundecanoat (1000 mg/4 ml) im, mit einer Anfangsdosis von 1 ml (~250 mg) alle 12 Wochen (Stadium 1: Wochen 1-24), 2 ml (~500 mg) alle 12 Wochen Wochen (Stadium 2: Wochen 25-48), 3 ml (~750 mg) alle 12 Wochen (Stadium 3: Wochen 49-72) und 4 ml (100 0 mg) alle 12 Wochen (Stadium 4: Wochen 73-96) , wird begleitet von Fortschritten in der Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale und einer Wachstumsrate, die denen der normalen Pubertätsentwicklung entspricht.
2. Die Sicherheit der Verabreichung steigender Dosen von Im-Testosteron-Undecanoat anhand der Bewertung biochemischer Parameter (siehe unten) und des Fortschritts des Knochenalters.

Die sekundären spezifischen Ziele sind:

1. Um zu beurteilen, ob die Testosteronspiegel im Blut innerhalb von 12 Wochen nach Verabreichung der Dosis von Testosteronundecanoat im auf einem Niveau innerhalb etablierter physiologischer Grenzen gehalten werden.
2. Es sollten die Veränderungen untersucht werden, die in der Hypophysen-Gonaden-Achse und der Knochenmasse von Jungen mit Pubertätsverzögerung auftreten, die mit zunehmenden Dosen von Testosteron-Undecanoat behandelt werden.

Design und Methoden: Es wird eine Interventionsstudie mit prospektiver Längsschnittuntersuchung einer Kohorte von Jungen mit Anorchie, Hypogonadismus oder Pubertätsverzögerung durchgeführt.

Testosteronundecanoat (1000 mg/4 ml) wird in einer Dosis von 1 ml alle 12 Wochen für 6 Monate, 2 ml alle 12 Wochen für 6 Monate, 3 ml alle 12 Wochen für 6 Monate und 4 ml alle 12 Wochen für 6 Monate verabreicht Monate.

Eine der normalen pubertären Entwicklung entsprechende Progression liegt vor, wenn die klinische Bewertung ein Tanner-Stadium G2 oder G3 und PH2 oder PH3 am Ende der ersten 6 Monate, G3 oder G4 und PH3 oder PH4 am Ende des ersten Jahres feststellt, G3 bis G5 und PH3 bis PH5 nach 18 Monaten und G4 oder G5 und PH4 bis PH6 am Ende von 2 Jahren. Der Anteil der Patienten mit der angenommenen Progression wird berechnet. Das Therapieschema gilt als zufriedenstellend, wenn dieser Anteil ≥ 80 % beträgt.

Für das Wachstum ist eine Progression im Einklang mit der normalen pubertären Reifung in Betracht zu ziehen, wenn die klinische Bewertung eine Höhengeschwindigkeit von 6 bis 10 cm/Jahr am Ende des ersten Jahres und 8 bis 14 cm/Jahr am Ende des zweiten Jahres feststellt. Der Anteil der Patienten mit der angenommenen Progression wird berechnet. Das Therapieschema gilt als zufriedenstellend, wenn dieser Anteil ≥ 80 % beträgt.

Die Anzahl und Art der unerwünschten Ereignisse bei jedem Besuch werden gemeldet. Veränderungen der Hormonspiegel der Hypophysen-Gonaden-Achse und der Knochenmasse werden analysiert.

Stichprobengröße: Für diese Studie wird geschätzt, dass 80 % der Patienten nach der Verabreichung von 1, 2, 3 oder 4 ml Testosteronundecanoat alle 12 Wochen eine Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale innerhalb des für jedes Stadium erwarteten Bereichs aufweisen werden notwendig sein, 27 Personen zu analysieren, um eine Schlussfolgerung mit einer Genauigkeit von 15 % zu ziehen. Unter Annahme eines maximalen Verlusts von 20 % während der Nachbeobachtung sollten 34 Patienten in die Studie aufgenommen werden.

Statistische Analyse: Es wird ein deskriptiver statistischer Bericht der quantitativen Variablen durchgeführt, wobei der Mittelwert und die Standardabweichung oder der Median und der Interquartilbereich verwendet werden, je nachdem, ob sie einer Normalverteilung folgen, bewertet durch den Shapiro-Wilk-Test. Die Anteile werden durch weitere Berechnung des 95 %-Konfidenzintervalls angegeben.