Thérapie de remplacement de l'undécanoate de testostérone chez les garçons présentant un retard pubertaire ou un hypogonadisme confirmé

Introduction : L'absence de signes cliniques de maturation pubertaire, c'est-à-dire de retard pubertaire, est un motif de consultation relativement fréquent chez les garçons. Dans les cas où cela est nécessaire, le traitement à mettre en place est l'administration de testostérone dans le but de provoquer le développement des caractères sexuels secondaires et d'optimiser la croissance.

Problématique : Actuellement, le traitement le plus couramment utilisé est empirique, avec de la testostérone en dépôt im à des doses croissantes sur une période de 2 à 3 ans. La formulation la plus couramment utilisée, l'énanthate de testostérone, se présente sous forme d'ampoules de 250 mg dans 1 ml de véhicule. Le schéma d'administration habituel commence par environ 50 à 60 mg im toutes les 4 semaines (1/4 de l'ampoule), en augmentant la dose d'environ 50 à 60 mg (1/4 de l'ampoule) tous les 6 mois jusqu'à la dose complète de 250 mg ( 1 ampoule) est atteint toutes les 4 semaines. Le profil pharmacocinétique n'a pas été décrit pour voir s'il imite l'augmentation progressive physiologique des niveaux de testostérone à la puberté normale. Le profil pharmacocinétique de l'énanthate de testostérone chez l'adulte montre des concentrations sériques supraphysiologiques de testostérone la première semaine après l'administration du médicament, avec une chute progressive à des niveaux sous-physiologiques au cours de la quatrième semaine.

Chez l'adulte, l'undécanoate de testostérone est utilisé comme médicament de première intention. Sa présentation en ampoules à 1000 mg dans 4 ml, en administration im toutes les 12 semaines, est considérée comme équivalente à l'énanthate de testostérone 250 mg toutes les 4 semaines. Chez l'adulte, les taux circulants de testostérone obtenus avec la formulation d'undécanoate de testostérone montrent un profil dans les fourchettes physiologiques, plus stable entre les doses que celui observé avec l'énanthate de testostérone. L'undécanoate de testostérone im n'a pas été testé chez les adolescents.

Hypothèse : L'hypothèse de ce travail est que l'administration initiale de 1 ml (~250 mg) d'undécanoate de testostérone (1000 mg/4 ml) par voie im toutes les 12 semaines pendant 6 mois, avec une augmentation progressive de 1 ml (~250 mg ) tous les 6 mois jusqu'à atteindre 4 ml (1000 mg) par dose est sûr et efficace pour provoquer une progression normale du développement pubertaire des caractéristiques sexuelles secondaires et de la croissance chez les hommes présentant un retard pubertaire.

Objectif : L'objectif général de cette étude est d'évaluer si un schéma d'administration trimestrielle d'undécanoate de testostérone IM, chez des garçons souffrant d'anorchie, d'hypogonadisme ou de retard pubertaire induit la progression du développement des caractères sexuels secondaires, la vitesse de croissance et l'acquisition osseuse. masse conformément au développement pubertaire physiologique et maintenir des taux sanguins de testostérone similaires à ceux observés lors de la maturation pubertaire spontanée.

Les principaux objectifs spécifiques sont de déterminer, chez les garçons en retard pubertaire :

1. Si un schéma thérapeutique d'undécanoate de testostérone (1000 mg/4 ml) im, avec une dose initiale de 1 ml (~250 mg) toutes les 12 semaines (stade 1 : semaines 1-24), 2 ml (~500 mg) toutes les 12 semaines (stade 2 : semaines 25-48), 3 ml (~750 mg) toutes les 12 semaines (stade 3 : semaines 49-72) et 4 ml (100,0 mg) toutes les 12 semaines (stade 4 : semaines 73-96) , s'accompagne de progrès dans le développement des caractères sexuels secondaires et d'un taux de croissance correspondant à ceux du développement pubertaire normal.
2. La sécurité de l'administration de doses croissantes d'undécanoate de testostérone im, par l'évaluation des paramètres biochimiques (voir ci-dessous) et l'évolution de l'âge osseux.

Les objectifs spécifiques secondaires sont :

1. Évaluer si les taux sanguins de testostérone sont maintenus à des niveaux dans les limites physiologiques établies, pendant 12 semaines après l'administration de la dose d'undécanoate de testostérone im.
2. Explorer les changements survenant dans l'axe hypophyso-gonadique et la masse osseuse des garçons présentant un retard pubertaire qui sont traités avec des doses croissantes d'undécanoate de testostérone par voie intramusculaire.

Conception et méthodes : Une étude d'intervention sera réalisée, avec un suivi longitudinal prospectif d'une cohorte de garçons souffrant d'anorchie, d'hypogonadisme ou de retard pubertaire.

L'undécanoate de testostérone (1000 mg/4 ml) sera administré à la dose de 1 ml toutes les 12 semaines pendant 6 mois, 2 ml toutes les 12 semaines pendant 6 mois, 3 ml toutes les 12 semaines pendant 6 mois et 4 ml toutes les 12 semaines pendant 6 mois. mois.

Une progression proportionnée au développement pubertaire normal est considérée comme existant si l'évaluation clinique détecte un stade de Tanner G2 ou G3 et PH2 ou PH3 à la fin des 6 premiers mois, G3 ou G4 et PH3 ou PH4 à la fin de la première année, G3 à G5 et PH3 à PH5 après 18 mois, et G4 ou G5 et PH4 à PH6 au bout de 2 ans. La proportion de patients présentant la progression hypothétique sera calculée. Le schéma thérapeutique sera considéré comme satisfaisant si cette proportion est ≥ 80 %.

Pour la croissance, une progression conforme à la maturation pubertaire normale sera envisagée si l'évaluation clinique détecte une vitesse de croissance de 6 à 10 cm/an à la fin de la première année et de 8 à 14 cm/an à la fin de la deuxième année. La proportion de patients présentant la progression hypothétique sera calculée. Le schéma thérapeutique sera considéré comme satisfaisant si cette proportion est ≥ 80 %.

Le nombre et le type d'événements indésirables à chaque visite seront signalés. Les changements dans les niveaux d'hormones de l'axe hypophyso-gonadique et de la masse osseuse seront analysés.

Taille de l'échantillon : Pour cette étude, en estimant que 80 % des patients auront un développement des caractéristiques sexuelles secondaires dans la fourchette attendue pour chaque étape après l'administration de 1, 2, 3 ou 4 ml d'undécanoate de testostérone im toutes les 12 semaines, il être nécessaire d'analyser 27 individus pour fournir une conclusion avec une précision de 15%. En acceptant une perte maximale de 20 % au cours du suivi, 34 patients devraient être recrutés dans l'étude.

Analyse statistique : Un rapport statistique descriptif des variables quantitatives sera réalisé, utilisant la moyenne et l'écart-type ou la médiane et l'écart interquartile selon qu'ils suivent ou non une distribution normale, évaluée par le test de Shapiro-Wilk. Les proportions seront rapportées en calculant davantage l'intervalle de confiance à 95 %.