Testosteron undecanoat erstatningsterapi hos drenge med pubertetsforsinkelse eller bekræftet hypogonadisme

Introduktion: Fraværet af kliniske tegn på pubertetsmodning, dvs. pubertetsforsinkelse, er en relativt hyppig årsag til konsultation hos drenge. I de tilfælde, hvor det er nødvendigt, er behandlingen, der skal etableres, administration af testosteron med det formål at fremkalde udviklingen af ​​sekundære seksuelle egenskaber og optimere væksten.

Problem: I øjeblikket er den mest anvendte behandling empirisk, med im-depot testosteron i stigende doser over en periode på 2 til 3 år. Den mest almindeligt anvendte formulering, testosteron enanthate, kommer i ampuller på 250 mg i 1 ml vehikel. Det sædvanlige administrationsregime begynder med ca. 50-60 mg im hver 4. uge (1/4 af ampullen), idet dosis øges med ca. 50-60 mg (1/4 ampul) hver 6. måned indtil den fulde dosis på 250 mg ( 1 ampul) nås hver 4. uge. Den farmakokinetiske profil er ikke blevet beskrevet for at se, om den efterligner den fysiologiske progressive stigning i testosteronniveauer ved normal pubertet. Den farmakokinetiske profil af testosteron enanthate hos voksne viser suprafysiologiske serumtestosteronkoncentrationer den første uge efter medicinen er administreret, med et progressivt fald til subfysiologiske niveauer i den fjerde uge.

Hos voksne bruges testosteronundecanoat som førstevalgsmedicin. Dets præsentation i ampuller med 1000 mg i 4 ml, im administration hver 12. uge, anses for at svare til testosteron enanthate 250 mg hver 4. uge. Hos voksne viser de cirkulerende niveauer af testosteron opnået med formuleringen af ​​testosteronundecanoat en profil inden for fysiologiske områder, mere stabil mellem doser end den, der observeres med testosteron-enanthat. Testosteron undecanoat im er ikke blevet testet hos unge.

Hypotese: Hypotesen for dette arbejde er, at den indledende administration af 1 ml (~250 mg) testosteronundecanoat (1000 mg/4 ml) via im hver 12. uge i 6 måneder, med en progressiv stigning på 1 ml (~250 mg). ) hver 6. måned, indtil opnåelse af 4 ml (1000 mg) pr. dosis er sikkert og effektivt til at forårsage normal fremgang i pubertetens udvikling af sekundære kønskarakteristika og vækst hos mænd med pubertetsforsinkelse.

Formål: Det generelle formål med denne undersøgelse er at evaluere, om et kvartalsvis administrationsregime af im testosteron undecanoat hos drenge med anorkia, hypogonadisme eller pubertetsforsinkelse inducerer progressionen i udviklingen af ​​sekundære seksuelle karakteristika, væksthastigheden og erhvervelse af knogler. masse i overensstemmelse med fysiologisk pubertetsudvikling og opretholde blodtestosteronniveauer svarende til dem, der ses under spontan pubertetsmodning.

De primære specifikke mål er at bestemme, hos drenge med pubertetsforsinkelse:

1. Hvis et behandlingsregime med testosteron undecanoat (1000 mg/4 ml) im, med en startdosis på 1 ml (~250 mg) hver 12. uge (stadie 1: uge 1-24), 2 ml (~500 mg) hver 12. uger (trin 2: uge 25-48), 3 ml (~750 mg) hver 12. uge (trin 3: uge 49-72) og 4 ml (100 0 mg) hver 12. uge (trin 4: uge 73-96) , ledsages af fremskridt i udviklingen af ​​sekundære seksuelle karakteristika og vækstrater svarende til dem for normal pubertetsudvikling.
2. Sikkerheden ved administration af stigende doser af im testosteron undecanoat gennem evaluering af biokemiske parametre (se nedenfor) og fremskridt i knoglealderen.

De sekundære specifikke mål er:

1. At vurdere om blodets testosteronniveauer holdes på niveauer inden for fastlagte fysiologiske grænser, i 12 uger efter indgivelse af dosis af testosteronundecanoat im.
2. At udforske de ændringer, der sker i hypofyse-gonadeaksen og knoglemassen hos drenge med pubertetsforsinkelse, som behandles med stigende doser af im testosteron undecanoat.

Design og metoder: Der vil blive gennemført et interventionsstudie med prospektiv longitudinel opfølgning af en kohorte af drenge med anorkia, hypogonadisme eller pubertetsforsinkelse.

Testosteronundecanoat (1000 mg/4 ml) vil blive indgivet i en dosis på 1 ml hver 12. uge i 6 måneder, 2 ml hver 12. uge i 6 måneder, 3 ml hver 12. uge i 6 måneder og 4 ml hver 12. uge i 6 måneder. måneder.

Progression svarende til normal pubertetsudvikling skal anses for at eksistere, hvis den kliniske evaluering påviser et Tanner-stadium G2 eller G3 og PH2 eller PH3 ved udgangen af ​​de første 6 måneder, G3 eller G4 og PH3 eller PH4 ved udgangen af ​​det første år. G3 til G5 og PH3 til PH5 efter 18 måneder, og G4 eller G5 og PH4 til PH6 efter 2 år. Andelen af ​​patienter med den hypoteserede progression vil blive beregnet. Det terapeutiske skema anses for tilfredsstillende, hvis denne andel er ≥80 %.

For vækst skal progression på linje med normal pubertetsmodning overvejes, hvis den kliniske evaluering påviser en højdehastighed på 6 til 10 cm/år ved udgangen af ​​det første år og 8 til 14 cm/år ved udgangen af ​​det andet år. Andelen af ​​patienter med den hypoteserede progression vil blive beregnet. Det terapeutiske skema anses for tilfredsstillende, hvis denne andel er ≥80 %.

Antallet og typen af ​​uønskede hændelser ved hvert besøg vil blive rapporteret. Ændringer i hormonniveauer i hypofyse-gonadeaksen og knoglemasse vil blive analyseret.

Prøvestørrelse: For denne undersøgelse, estimeret, at 80 % af patienterne vil have en udvikling af sekundære seksuelle karakteristika inden for det forventede interval for hvert trin efter administration af 1, 2, 3 eller 4 ml testosteronundecanoate im hver 12. uge, vil det være nødvendigt at analysere 27 personer for at give en konklusion med en nøjagtighed på 15 %. Accepterer et maksimalt tab på 20 % under opfølgningen, bør 34 patienter rekrutteres til undersøgelsen.

Statistisk analyse: Der vil blive udført en beskrivende statistisk rapport af de kvantitative variabler, der anvender middelværdi og standardafvigelse eller median- og interkvartilområde, alt efter om de følger en normalfordeling, vurderet ved Shapiro-Wilk-testen. Proportionerne vil blive rapporteret ved yderligere at beregne 95 % konfidensintervallet.