RMC-5552 Monoterapie u dospělých pacientů s recidivujícím glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

Pro kohortu A a C (nechirurgické):

1. Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou 1. recidivu GBM, která se opakovala nebo progredovala (podle standardního hodnocení odpovědi v neuroonkologických kritériích (RANO)) po standardním léčebném režimu (chirurgie a radioterapie s chemoterapií nebo bez chemoterapie nebo +/- Terapie polem pro léčbu nádorů ( TTF), +/- souhlasný vyšetřovací prostředek).
2. Účastníci potvrdili měřitelné onemocnění podle kritérií RANO.

Pro kohortu B (chirurgické):

1. Účastníci musí mít 1. recidivu GBM, která se recidivovala nebo progredovala (podle standardních kritérií RANO) po standardním léčebném režimu (chirurgie a radioterapie s chemoterapií nebo bez chemoterapie) nebo +/- Terapie polem léčby nádorů (TTF), +/- souhlasná vyšetřující látka) a být kandidátem na opakovanou resekci podle standardní péče
2. Účastníci plánují rutinní chirurgický zákrok pro resekci mozkových nádorů.
3. Potvrzené měřitelné onemocnění na RANO před chirurgickou resekcí.

4. Archivní tkáň dostupná ve formě bloku zalitého v parafínu fixovaného formalínem (vzorek získaný z diagnostického nádoru). Pokud to není možné, 20 sklíček čerstvě připravených nebarvených 4-5 μm řezů z archivního nádorového bloku.

   Pro všechny kohorty (A, B a C):

5. Účastníci musí absolvovat adjuvantní radiační terapii alespoň 12 týdnů před zahájením léčby RMC-5552.

6. Před zahájením léčby RMC-5552 musí účastníci absolvovat léčbu chemoterapií nebo inhibitory tyrozinkinázy alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší).

   1. U nitrosomočoviny a mitomycinu C musí účastníci dokončit léčbu alespoň 6 týdnů před první dávkou RMC-5552.
7. Účastníci musí absolvovat léčbu biologickými/monoklonálními protilátkami, hormonální terapii a imunoterapii alespoň 4 týdny před zahájením léčby RMC-5552.
8. Účastníci musí mít věk >=18 let.
9. Účastníci musí mít výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 nebo Karnofsky Performance >70.
10. Účastníci musí mít předpokládanou délku života > 12 týdnů.

11. Účastníci musí prokázat adekvátní orgánovou funkci 14 dní před zahájením léčby RMC-5552, jak je definováno níže:

    1. Přiměřená funkce kostní dřeně:

       - Absolutní počet neutrofilů >=1 500/mikrolitr (mcL).

       - Krevní destičky >=100 000/mcl.

    2. Přiměřená funkce jater:

       - Celkový bilirubin v normálních ústavních mezích, pokud není zvýšen v důsledku Gilbertova syndromu a přímý bilirubin je v normálních mezích.

       - Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT))

       - alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvtransamináza (SGPT))

    3. Přiměřená funkce ledvin:

       • Kreatinin
       • Clearance kreatininu Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice, pokud neexistují údaje podporující bezpečné použití při nižších hodnotách funkce ledvin, ne nižších než 30 ml/min/1,73 m^2.

12. Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit/nežádoucích příhod (AE) z předchozí protinádorové terapie na stupeň 1 nebo v normálních limitech nebo základním stupni (podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky NCI (CTCAE) verze 5), s výjimkou následujících:

    - Alopecie

    - Předchozí periferní neuropatie 2. stupně

    - Anémie 2. stupně

    - lymfopenie 2. stupně pro účastníky s předchozí léčbou temozolomidem

13. Účastníci s hypotyreózou musí být na stabilní dávce substituční léčby štítné žlázy po dobu nejméně 60 dnů před zařazením.
14. Účastníci musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.
15. Pro tuto studii jsou způsobilí jedinci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
16. U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
17. Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Pro jedince s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
18. Účastnice ve fertilním věku a účastníci mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že budou vždy v průběhu studie a alespoň 3 měsíce po ukončení studijní intervence používat vysoce účinné formy antikoncepce. Používání antikoncepce muži a ženami by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní krevní těhotenský test do 14 dnů od zahájení studijní intervence. Mužští účastníci se musí zdržet darování spermatu v průběhu studie a alespoň 3 měsíce po ukončení studijní intervence.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci, kteří podstoupili léčbu protinádorovou terapií (schválenou nebo experimentální) během 4 týdnů před zahájením léčby RMC-5552.
2. Účastníci s jakoukoli předchozí léčbou inhibitorem mTOR nebo fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K).
3. Účastníci s jakoukoli kontraindikací vyšetření MRI.

4. Účastníci s některou z následujících kardiovaskulárních abnormalit:

   1. Lékařsky nekontrolovaná hypertenze (např. >=160 mmHg systolický nebo >= 100 mmHg diastolický).
   2. Akutní koronární syndrom (např. nestabilní angina pectoris, stentování koronární tepny nebo angioplastika, bypass) během předchozích 6 měsíců.
   3. Anamnéza nebo současné nekontrolované klinicky významné nestabilní arytmie. Poznámka: Účastníci, kteří mají kardiostimulátory pro kontrolu síňových arytmií, jsou kandidáty pro studii. Způsobilí jsou účastníci s lékařsky kontrolovanou fibrilací síní > 1 měsíc před první dávkou RMC-5552.
   4. Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo prodlouženého QT intervalu korigovaného Fridericiovou metodou (QTcF) > 480 ms (pokud není zaveden kardiostimulátor)
   5. Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod ústavní dolní hranicí normálu nebo < 50 %, podle toho, která hodnota je nižší
   6. Symptomatické městnavé srdeční selhání, New York Heart Association třídy II nebo vyšší.
5. Účastníci s aktivním, klinicky významným intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou.

6. Účastníci s abnormální glykémií nalačno (hladina glykémie nalačno vyšší nebo rovnou 100 mg/dl), diabetem 1. typu nebo nekontrolovaným diabetem 2. typu jsou vyloučeni.

   Poznámka: Účastníci s diabetem 2. typu s hemoglobinem A1C < 8 %, glykémie nalačno

7. Účastníci s aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu do 72 hodin po první dávce RMC-5552.
8. Účastníci se známým aktivním těžkým akutním respiračním syndromem coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
9. Účastníci s aktivní, neléčenou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) (počet CD4+ T-buněk ≤350 buněk/μl a přítomnost oportunních infekcí definujících syndrom získané imunodeficience (AIDS) za posledních 12 měsíců. Poznámka: Antiretrovirová terapie je povolena, ale nesmí být v rozporu s jinými omezeními studie a subjekt musí být na zavedené léčbě po dobu alespoň 28 dnů a před zařazením musí mít virovou nálož HIV nižší než 400 kopií/ml).
10. Účastníci s aktivní nebo chronickou hepatitidou B (pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B s detekovaným virem hepatitidy B) nebo C (pozitivní na ribonukleovou kyselinu (RNA) hepatitidy C).
11. Účastníci s anamnézou závažné alergické reakce na kteroukoli složku intervence studie.
12. Účastníci plánující velkou operaci během 3 měsíců před první dávkou RMC-5552 (kromě standardní péče (SOC) resekce tumoru pro účastníky kohorty B). Ve všech případech musí být účastník před podáním studijní intervence dostatečně zotavený a stabilní.
13. Účastníci se stomatitidou nebo mukozitidou jakéhokoli stupně.
14. Účastníci s jakýmkoli známým nestabilním nebo klinicky významným souběžným zdravotním stavem (např. zneužívání návykových látek, nekontrolované interkurentní onemocnění včetně aktivní infekce, symptomatická arteriální trombóza a plicní embolie atd.), které by podle názoru zkoušejícího ohrozilo bezpečnost subjektu, mít dopad na jejich očekávané přežití do konce účasti ve studii a/nebo ovlivnit jejich schopnost dodržovat protokol.

15. Účastníci, kteří dostávají specifickou onkologickou léčbu, jsou vyloučeni:

    • Historie léčby schválenými nebo experimentálními inhibitory mTOR a/nebo PI3K.
    • Léčba chemoterapií nebo inhibitorem tyrozinkinázy do 14 dnů nebo 5 poločasů (u nitrosomočoviny a mitomycinu C do 6 týdnů) RMC-5552, podle toho, co je delší.
    • Léčba biologickými/monoklonálními protilátkami nebo hormonální terapie do 28 dnů od C1D1.
    • Léčba radiační terapií do 14 dnů od zahájení léčby RMC-5552.
    • Léčba imunoterapií (např. inhibitory kontrolních bodů) do 28 dnů od zahájení léčby RMC-5552.
    • Léčba jakoukoli jinou protinádorovou léčbou do 28 dnů od zahájení léčby RMC-5552.
16. Léčba jakýmikoli jinými hodnocenými léky (kromě vakcín COVID-19) do 28 dnů od zahájení léčby RMC-5552.
17. Účastníci, kteří vyžadují léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
18. Účastníci, kteří vyžadují léčbu lékem, který je silným induktorem cytochromu P450 (CYP) 3A4 a/nebo časově závislým silným inhibitorem CYP3A4.

18. Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící. 20. Účastníci s klinicky významnou anamnézou onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy 21. Účastníci s nevyřešenou toxicitou z předchozí léčby s výjimkou lymfopenie (pro účastníky s předchozím temozolomidem) a alopecie.

22. Účastníci s diagnózou infratentoriální GBM, nádor mimo mozek nebo gliomatosis cerebri.

23. Účastníci s předchozí anamnézou (před < 5 lety) nebo souběžnou malignitou jsou vyloučeni. Poznámka: Výjimkou jsou předchozí malignity považované za klinicky nevýznamné a u kterých není nutná žádná systémová protinádorová léčba (např. bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže po kurativní chirurgické resekci; karcinom in situ děložního čípku po kurativní chirurgii resekce). Pro výjimky je vyžadován souhlas PI.

24. Účastníci s anamnézou cerebrovaskulární mozkové příhody během předchozích 6 měsíců nebo tranzitorní ischemické ataky během předchozích 3 měsíců