RMC-5552 Monotherapie bij volwassen proefpersonen met recidiverend glioblastoom

Inclusiecriteria:

Voor cohort A en C (niet-chirurgisch):

1. Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd 1e recidief GBM hebben dat is teruggekeerd of gevorderd (volgens standaard responsbeoordeling in neuro-oncologische criteria (RANO)) na standaardbehandeling (chirurgie en radiotherapie met of zonder chemotherapie of +/- veldtherapie voor tumorbehandeling ( TTF), +/- concordante onderzoeksagent).
2. Deelnemers hebben volgens RANO-criteria een meetbare ziekte bevestigd.

Voor cohort B (chirurgisch):

1. Deelnemers moeten 1e recidief van GBM hebben dat is teruggekeerd of gevorderd (volgens standaard RANO-criteria) na standaardbehandelingsregime (chirurgie en radiotherapie met of zonder chemotherapie) of +/- tumorbehandelingsveldtherapie (TTF), +/- concordant onderzoeksmiddel) en in aanmerking komen voor herhaalde resectie volgens zorgstandaard
2. Deelnemers zijn van plan een routinematige operatie te ondergaan voor resectie van hersentumoren.
3. Bevestigde meetbare ziekte per RANO voorafgaand aan chirurgische resectie.

4. Archiefweefsel beschikbaar in de vorm van een in formaline gefixeerd in paraffine ingebed blok (monster afkomstig van de diagnostische tumor). Als dit niet mogelijk is, 20 objectglaasjes met vers bereide, ongekleurde coupes van 4-5 μm uit het gearchiveerde tumorblok.

   Voor alle cohorten (A, B en C):

5. Deelnemers moeten ten minste 12 weken voor aanvang van de behandeling met RMC-5552 adjuvante radiotherapie hebben ondergaan.

6. Deelnemers moeten de behandeling met chemotherapie of tyrosinekinaseremmers hebben voltooid, ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voordat de behandeling met RMC-5552 wordt gestart.

   1. Voor nitrosoureum en mitomycine C moeten deelnemers de behandeling ten minste 6 weken vóór de eerste dosis RMC-5552 hebben afgerond.
7. Deelnemers moeten de behandeling met biologische geneesmiddelen/monoklonale antilichamen, hormonale therapie en immunotherapie hebben voltooid, ten minste 4 weken voordat de behandeling met RMC-5552 wordt gestart.
8. Deelnemers moeten >=18 jaar oud zijn.
9. Deelnemers moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 of Karnofsky Performance > 70 hebben.
10. Deelnemers moeten een levensverwachting > 12 weken hebben.

11. Deelnemers moeten 14 dagen voor aanvang van de behandeling met RMC-5552 een adequate orgaanfunctie aantonen, zoals hieronder gedefinieerd:

    1. Adequate beenmergfunctie:

       - Absoluut aantal neutrofielen >=1.500/microliter (mcL).

       - Bloedplaatjes >=100.000/mcL.

    2. Adequate leverfunctie:

       - Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen, tenzij verhoogd als gevolg van het syndroom van Gilbert en direct bilirubine binnen normale grenzen ligt.

       - Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT))

       - Alanine-aminotransferase (ALT) (serum glutamine-pyruvaattransaminase (SGPT))

    3. Adequate nierfunctie:

       • Creatinine
       • Creatinineklaring Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking, tenzij er gegevens zijn die veilig gebruik ondersteunen bij lagere nierfunctiewaarden, niet lager dan 30 ml/min/1,73 m^2.

12. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle toxiciteiten/bijwerkingen (AE) van eerdere antikankertherapie tot graad 1 of binnen normale limieten of basislijngraad (volgens NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5), met uitzondering van het volgende:

    - Alopecia

    - Graad 2 eerdere perifere neuropathie

    - Graad 2 bloedarmoede

    - Graad 2 lymfopenie, voor deelnemers die eerder met temozolomide zijn behandeld

13. Deelnemers met hypothyreoïdie moeten gedurende ten minste 60 dagen voorafgaand aan inschrijving een stabiele dosis schildkliervervangingstherapie krijgen.
14. Deelnemers moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.
15. Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde personen die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie.
16. Voor deelnemers met tekenen van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie, moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
17. Deelnemers met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Personen met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
18. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden en mannelijke deelnemers met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om altijd zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de studie-interventie. Het gebruik van anticonceptie door mannen en vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen na aanvang van de studieinterventie een negatieve bloedzwangerschapstest ondergaan. Mannelijke deelnemers moeten afzien van het doneren van sperma tijdens de studie en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de studie-interventie.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers die binnen 4 weken voorafgaand aan de start van RMC-5552 een behandeling met antitumortherapie (goedgekeurd of experimenteel) hebben gekregen.
2. Deelnemers met een eerdere behandeling met een mTOR of fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)-remmer.
3. Deelnemers met enige contra-indicatie voor MRI-onderzoeken.

4. Deelnemers met een van de volgende cardiovasculaire afwijkingen:

   1. Medisch ongecontroleerde hypertensie (bijv. >=160 mmHg systolisch of >= 100 mmHg diastolisch).
   2. Acuut coronair syndroom (bijv. onstabiele angina pectoris, stenting of angioplastiek van de kransslagader, bypasstransplantatie) in de afgelopen 6 maanden.
   3. Geschiedenis van of huidige ongecontroleerde klinisch significante onstabiele aritmieën. Opmerking: Deelnemers die pacemakers hebben om atriale aritmieën onder controle te houden, zijn kandidaten voor de studie. Deelnemers met medisch gecontroleerd atriumfibrilleren > 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis RMC-5552 komen in aanmerking.
   4. Voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of verlengd QT-interval gecorrigeerd met de methode van Fridericia (QTcF) > 480 ms (tenzij er een pacemaker is geplaatst)
   5. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder de institutionele ondergrens van normaal of < 50%, afhankelijk van welke lager is
   6. Symptomatisch congestief hartfalen, New York Heart Association klasse II of hoger.
5. Deelnemers met actieve, klinisch significante interstitiële longziekte of pneumonitis.

6. Deelnemers met abnormale nuchtere glucose (een nuchtere bloedglucosewaarde hoger dan of gelijk aan 100 mg/dL), diabetes type 1 of ongecontroleerde diabetes type 2 zijn uitgesloten.

   Opmerking: deelnemers met diabetes type 2 met hemoglobine A1C < 8%, nuchtere bloedglucose

7. Deelnemers met een actieve infectie die systemische therapie nodig hebben binnen 72 uur na de eerste dosis RMC-5552.
8. Deelnemers met bekend actief ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
9. Deelnemers met een actieve, onbehandelde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (CD4+ T-celtellingen ≤350 cellen/μL en aanwezigheid van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-definiërende opportunistische infecties in de afgelopen 12 maanden. Opmerking: antiretrovirale therapie is toegestaan, maar mag niet in strijd zijn met andere studiebeperkingen en de proefpersoon moet een vastgestelde behandeling ondergaan gedurende ten minste 28 dagen en een hiv-virusbelasting hebben van minder dan 400 kopieën/ml voorafgaand aan inschrijving).
10. Deelnemers met actieve of chronische hepatitis B (positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen met gedetecteerd hepatitis B-virus) of C (positief voor hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA)).
11. Deelnemers met een voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties op een van de studie-interventiecomponenten.
12. Deelnemers die een grote operatie plannen binnen 3 maanden voorafgaand aan hun eerste dosis RMC-5552 (behalve de standaardzorg (SOC) tumorresectie voor cohort B-deelnemers). In alle gevallen moet de deelnemer voldoende hersteld en stabiel zijn voordat de studieinterventie wordt toegediend.
13. Deelnemers met stomatitis of mucositis van welke graad dan ook.
14. Deelnemers met een bekende onstabiele of klinisch significante gelijktijdige medische aandoening (bijv. middelenmisbruik, ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder actieve infectie, symptomatische arteriële trombose en longembolie, enz.) die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van een proefpersoon, een impact hebben op hun verwachte overleving tot het einde van de studiedeelname, en/of hun vermogen beïnvloeden om zich aan het protocol te houden.

15. Deelnemers die specifieke oncologische therapieën ondergaan, zijn uitgesloten:

    • Voorgeschiedenis van behandeling met goedgekeurde of experimentele mTOR- en/of PI3K-remmers.
    • Behandeling met chemotherapie of tyrosinekinaseremmer binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (voor nitrosoureum en mitomycine C binnen 6 weken) van RMC-5552, welke van de twee het langst is.
    • Behandeling met biologische middelen/monoklonale antilichamen of hormonale therapie binnen 28 dagen na C1D1.
    • Behandeling met radiotherapie binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling met RMC-5552.
    • Behandeling met immunotherapie (bijv. checkpointremmers) binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling met RMC-5552.
    • Behandeling met een andere behandeling tegen kanker binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling met RMC-5552.
16. Behandeling met andere onderzoeksgeneesmiddelen (exclusief COVID-19-vaccins) binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling met RMC-5552.
17. Deelnemers die medicijnen nodig hebben waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen.
18. Deelnemers die behandeling nodig hebben met een medicijn dat een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A4-inductor en/of tijdsafhankelijke sterke CYP3A4-remmer is.

18. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven. 20. Deelnemers met een klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis, actueel alcoholmisbruik of cirrose 21. Deelnemers met onopgeloste toxiciteit van eerdere therapie, met uitzondering van lymfopenie (voor deelnemers met eerdere temozolomide) en alopecia.

22. Deelnemers gediagnosticeerd met infratentoriële GBM, een tumor buiten de hersenen of gliomatosis cerebri.

23. Deelnemers met een voorgeschiedenis van (< 5 jaar geleden) of gelijktijdige maligniteit worden uitgesloten. Opmerking: Uitzonderingen zijn eerdere maligniteiten die als klinisch onbeduidend worden beschouwd en waarvoor geen systemische antikankerbehandeling vereist is (bijv. basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid na curatieve chirurgische resectie; carcinoom in situ van de cervix na curatieve chirurgische resectie). Voor uitzonderingen is goedkeuring van de PI vereist.

24. Deelnemers met een voorgeschiedenis van cerebrovasculaire beroerte in de voorgaande 6 maanden of voorbijgaande ischemische aanval in de voorgaande 3 maanden