Monoterapia RMC-5552 em indivíduos adultos com glioblastoma recorrente

Critério de inclusão:

Para Coorte A e C (não cirúrgica):

1. Os participantes devem ter confirmado histológica ou citologicamente a 1ª recorrência de GBM que recorreu ou progrediu (por avaliação de resposta padrão em critérios neuro-oncológicos (RANO)) após regime de tratamento padrão (cirurgia e radioterapia com ou sem quimioterapia ou +/- terapia de campos de tratamento de tumor ( TTF), +/- agente experimental concordante).
2. Os participantes confirmaram doença mensurável de acordo com os critérios RANO.

Para a Coorte B (cirúrgica):

1. Os participantes devem ter a 1ª recorrência de GBM que recorreu ou progrediu (de acordo com os critérios RANO padrão) após o regime de tratamento padrão (cirurgia e radioterapia com ou sem quimioterapia) ou +/- terapia de campos de tratamento de tumor (TTF), +/- agente de investigação concordante) e ser um candidato para repetir a ressecção de acordo com o padrão de tratamento
2. Os participantes estão planejando fazer uma cirurgia de rotina para ressecção de tumores cerebrais.
3. Doença mensurável confirmada por RANO antes da ressecção cirúrgica.

4. Tecido de arquivo disponível na forma de um bloco embebido em parafina fixado em formalina (amostra derivada do tumor diagnóstico). Se isso não for possível, 20 lâminas de seções de 4-5 μm não coradas recém-preparadas do bloco de tumor de arquivo.

   Para todas as Coortes (A, B e C):

5. Os participantes devem ter concluído a radioterapia adjuvante pelo menos 12 semanas antes de iniciar o tratamento com RMC-5552.

6. Os participantes devem ter concluído o tratamento com quimioterapia ou inibidores de tirosina quinase por pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes de iniciar o tratamento com RMC-5552.

   1. Para nitrosourea e mitomicina C, os participantes devem ter concluído o tratamento pelo menos 6 semanas antes da primeira dose de RMC-5552.
7. Os participantes devem ter concluído o tratamento com biológicos/anticorpos monoclonais, terapia hormonal e imunoterapia pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento com RMC-5552.
8. Os participantes devem ter idade >=18 anos.
9. Os participantes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 ou Karnofsky Performance > 70.
10. Os participantes devem ter uma expectativa de vida > 12 semanas.

11. Os participantes devem demonstrar função orgânica adequada 14 dias antes de iniciar o tratamento com RMC-5552 conforme definido abaixo:

    1. Função adequada da medula óssea:

       - Contagem absoluta de neutrófilos >=1.500/microlitro (mcL).

       - Plaquetas >=100.000/mcL.

    2. Função hepática adequada:

       - A bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais, a menos que elevada devido à síndrome de Gilbert e a bilirrubina direta esteja dentro dos limites normais.

       - Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT))

       - Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT))

    3. Função renal adequada:

       • Creatinina
       • Depuração de creatinina Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2, calculado usando a equação de Cockcroft-Gault, a menos que existam dados que suportem o uso seguro em valores de função renal mais baixos, não inferiores a 30 mL/min/1,73 m^2.

12. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades/eventos adversos (EA) da terapia anticancerígena anterior até o Grau 1 ou dentro dos limites normais ou grau basal (de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5 do NCI), exceto para o seguinte:

    - Alopecia

    - Neuropatia periférica prévia de grau 2

    - Anemia grau 2

    - Linfopenia de Grau 2, para participantes com terapia anterior com temozolomida

13. Os participantes com hipotireoidismo devem estar em uma dose estável de terapia de reposição da tireoide por pelo menos 60 dias antes da inscrição.
14. Os participantes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
15. Indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo.
16. Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
17. Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para indivíduos com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
18. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar e participantes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em sempre usar formas altamente eficazes de contracepção durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a conclusão da intervenção do estudo. O uso de contraceptivos por homens e mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de sangue negativo dentro de 14 dias após o início da intervenção do estudo. Os participantes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante o curso do estudo e por pelo menos 3 meses após a conclusão da intervenção do estudo.

Critério de exclusão:

1. Participantes que receberam tratamento com terapia antitumoral (aprovada ou experimental) dentro de 4 semanas antes do início do RMC-5552.
2. Participantes com qualquer tratamento anterior com um inibidor de mTOR ou fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K).
3. Participantes com qualquer contraindicação para exames de ressonância magnética.

4. Participantes com qualquer uma das seguintes anormalidades cardiovasculares:

   1. Hipertensão medicamente não controlada (por exemplo, >=160 mmHg sistólica ou >= 100 mmHg diastólica).
   2. Síndrome coronariana aguda (por exemplo, angina instável, colocação de stent ou angioplastia na artéria coronária, enxerto de bypass) nos últimos 6 meses.
   3. Histórico ou atual de arritmias instáveis ​​clinicamente significativas não controladas. Nota: Os participantes que possuem marcapassos para controlar arritmias atriais são candidatos ao estudo. Os participantes com fibrilação atrial medicamente controlada > 1 mês antes da primeira dose de RMC-5552 são elegíveis.
   4. História de síndrome do QT longo congênito ou intervalo QT prolongado corrigido pelo método de Fridericia (QTcF) > 480 ms (a menos que um marcapasso esteja colocado)
   5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo do limite inferior institucional do normal ou < 50%, o que for menor
   6. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, Classe II ou superior da New York Heart Association.
5. Participantes com doença pulmonar intersticial clinicamente significativa ativa ou pneumonite.

6. Participantes com glicemia de jejum anormal (um nível de glicemia de jejum maior ou igual a 100 mg/dL), diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2 não controlado são excluídos.

   Nota: Participantes com diabetes tipo 2 com hemoglobina A1C < 8%, glicemia de jejum

7. Participantes com infecção ativa que requerem terapia sistêmica dentro de 72 horas após a primeira dose de RMC-5552.
8. Participantes com síndrome respiratória aguda grave conhecida por coronavírus 2 (SARS-CoV-2).
9. Participantes com infecção ativa e não tratada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (contagens de células T CD4+ ≤350 células/μL e presença de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) nos últimos 12 meses). Observação: A terapia antirretroviral é permitida, mas não deve entrar em conflito com outras restrições do estudo e o indivíduo deve estar em tratamento estabelecido por pelo menos 28 dias e ter uma carga viral de HIV inferior a 400 cópias/mL antes da inscrição).
10. Participantes com hepatite B ativa ou crônica (positivo para antígeno de superfície da hepatite B com vírus da hepatite B detectado) ou C (positivo para ácido ribonucléico (RNA) da hepatite C).
11. Participantes com histórico de reação alérgica grave a qualquer um dos componentes da intervenção do estudo.
12. Participantes planejando cirurgia de grande porte dentro de 3 meses antes de sua primeira dose de RMC-5552 (exceto a ressecção de tumor padrão de atendimento (SOC) para participantes da Coorte B). Em todos os casos, o participante deve estar suficientemente recuperado e estável antes da administração da intervenção do estudo.
13. Participantes com estomatite ou mucosite de qualquer grau.
14. Participantes com qualquer condição médica concomitante instável ou clinicamente significativa conhecida (por exemplo, abuso de substâncias, doença intercorrente descontrolada, incluindo infecção ativa, trombose arterial sintomática e embolia pulmonar, etc.) que, na opinião do investigador, colocaria em risco a segurança de um sujeito, tenham um impacto em sua expectativa de sobrevivência até o final da participação no estudo e/ou afetem sua capacidade de cumprir o protocolo.

15. Os participantes que recebem terapias oncológicas específicas são excluídos:

    • Histórico de tratamento com inibidores aprovados ou experimentais de mTOR e/ou PI3K.
    • Tratamento com quimioterapia ou inibidor de tirosina quinase em 14 dias ou 5 meias-vidas (para nitrosouréia e mitomicina C em 6 semanas) de RMC-5552, o que for mais longo.
    • Tratamento com biológicos/anticorpos monoclonais ou terapia hormonal dentro de 28 dias de C1D1.
    • Tratamento com radioterapia dentro de 14 dias após o início do tratamento com RMC-5552.
    • Tratamento com imunoterapia (por exemplo, inibidores de checkpoint) dentro de 28 dias após o início do tratamento com RMC-5552.
    • Tratamento com qualquer outro tratamento anticâncer dentro de 28 dias após o início do tratamento com RMC-5552.
16. Tratamento com qualquer outro medicamento experimental (excluindo vacinas COVID-19) dentro de 28 dias após o início do tratamento com RMC-5552.
17. Participantes que necessitam de medicação conhecida por prolongar o intervalo QTc.
18. Participantes que necessitam de tratamento com um medicamento que seja um forte indutor do citocromo P450 (CYP) 3A4 e/ou um forte inibidor do CYP3A4 dependente do tempo.

18. Participantes do sexo feminino grávidas ou amamentando. 20. Participantes com histórico clinicamente significativo de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose 21. Participantes com toxicidade não resolvida de terapia anterior, com exceção de linfopenia (para participantes com temozolomida anterior) e alopecia.

22. Participantes diagnosticados com GBM infratentorial, um tumor fora do cérebro ou gliomatose cerebral.

23. Os participantes com história prévia de (< 5 anos atrás) ou malignidade concomitante são excluídos. Nota: As exceções incluem malignidades prévias consideradas clinicamente insignificantes e para as quais não é necessário tratamento antineoplásico sistêmico (por exemplo, carcinoma basocelular ou espinocelular da pele após ressecção cirúrgica curativa; carcinoma in situ do colo do útero após cirurgia curativa ressecção). A aprovação do PI é necessária para exceções.

24. Participantes com história de acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses ou ataque isquêmico transitório nos últimos 3 meses