RMC-5552 Monoterapia aikuisilla potilailla, joilla on uusiutuva glioblastooma

Sisällyttämiskriteerit:

Kohortti A ja C (ei-kirurginen):

1. Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ensimmäinen uusiutuva GBM, joka on uusiutunut tai edennyt (perinteisen vastearvioinnin mukaan neuroonkologisissa kriteereissä (RANO)) standardin hoito-ohjelman jälkeen (leikkaus ja sädehoito kemoterapialla tai ilman tai +/- kasvaimia hoitava kenttähoito () TTF), +/- vastaava tutkimusaine).
2. Osallistujat ovat vahvistaneet mitattavissa olevan taudin RANO-kriteerien mukaan.

Kohortti B (kirurginen):

1. Osallistujilla on oltava ensimmäinen GBM:n uusiutuminen, joka on uusiutunut tai edennyt (standardien RANO-kriteerien mukaan) tavallisen hoito-ohjelman (leikkaus ja sädehoito kemoterapialla tai ilman) tai +/- tuumoria hoitavan kenttähoidon (TTF), +/- vastaavan tutkimusaineen jälkeen. ja olla ehdokas toistuvaan resektioon hoitostandardien mukaan
2. Osallistujat suunnittelevat rutiininomaista leikkausta aivokasvainten resektioon.
3. Vahvistettu mitattavissa oleva sairaus RANOa kohti ennen kirurgista resektiota.

4. Arkistokudos saatavilla formaliinilla kiinnitetyn parafiiniin upotetun lohkon muodossa (näyte, joka on peräisin diagnostisesta kasvaimesta). Jos tämä ei ole mahdollista, 20 objektilasia juuri valmistettuja värjäämättömiä 4-5 μm:n leikkeitä arkistoidusta kasvainlohkosta.

   Kaikille kohorteille (A, B ja C):

5. Osallistujien on saatava adjuvanttisädehoito vähintään 12 viikkoa ennen RMC-5552-hoidon aloittamista.

6. Osallistujilla on oltava kemoterapia- tai tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoito vähintään 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen RMC-5552-hoidon aloittamista.

   1. Nitrosourean ja mitomysiini C:n osalta osallistujien on saatava hoito loppuun vähintään 6 viikkoa ennen ensimmäistä RMC-5552-annosta.
7. Osallistujilla on oltava hoito biologisilla/monoklonaalisilla vasta-aineilla, hormonihoidolla ja immunoterapialla vähintään 4 viikkoa ennen RMC-5552-hoidon aloittamista.
8. Osallistujien tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
9. Osallistujilla tulee olla Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suoritustaso < 2 tai Karnofsky Performance >70.
10. Osallistujien elinajanodote on oltava > 12 viikkoa.

11. Osallistujien on osoitettava riittävä elinten toiminta 14 päivää ennen RMC-5552-hoidon aloittamista, kuten alla on määritelty:

    1. Riittävä luuytimen toiminta:

       - Absoluuttinen neutrofiilien määrä >=1500/mikrolitra (mcl).

       - Verihiutaleet >=100 000/mcl.

    2. Riittävä maksan toiminta:

       - Kokonaisbilirubiini on normaaleissa laitosrajoissa, ellei se ole kohonnut Gilbertin oireyhtymän vuoksi ja suora bilirubiini on normaalirajojen sisällä.

       - Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT))

       - Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT))

    3. Riittävä munuaisten toiminta:

       • Kreatiniini
       • Kreatiniinipuhdistuma Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, laskettuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä, ellei ole olemassa tietoja, jotka tukevat turvallista käyttöä alhaisemmilla munuaisten toiminta-arvoilla, vähintään 30 ml/min/1,73 m^2.

12. Osallistujien on täytynyt toipua kaikista toksisuudesta/haittatapahtumista (AE) aikaisemmasta syöpähoidosta asteeseen 1 tai normaaleissa rajoissa tai lähtötason luokkaan (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5 mukaan), lukuun ottamatta seuraavia:

    - Alopecia

    - Asteen 2 aiempi perifeerinen neuropatia

    - Asteen 2 anemia

    - Asteen 2 lymfopenia osallistujille, jotka ovat saaneet aikaisempaa temotsolomidihoitoa

13. Kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden on saatava vakaa annos kilpirauhasen korvaushoitoa vähintään 60 päivää ennen ilmoittautumista.
14. Osallistujilla on oltava kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
15. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet henkilöt, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
16. Jos osallistujalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
17. Osallistujien, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Henkilöt, joilla on HCV-infektio ja jotka ovat parhaillaan hoidossa, ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
18. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien ja miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisia kumppaneita, on suostuttava käyttämään aina erittäin tehokkaita ehkäisymuotoja tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan tutkimustoimenpiteen päättymisen jälkeen. Miesten ja naisten ehkäisyvälineiden tulee olla kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä koskevien paikallisten määräysten mukaisia. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen veriraskaustesti 14 päivän kuluessa tutkimuksen aloittamisesta. Miesosallistujien on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan tutkimuksen suorittamisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistujat, jotka ovat saaneet hoitoa kasvainten vastaisella hoidolla (hyväksytty tai kokeellinen) 4 viikon sisällä ennen RMC-5552:n aloittamista.
2. Osallistujat, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa mTOR- tai fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin (PI3K) estäjillä.
3. Osallistujat, joilla on vasta-aiheita MRI-tutkimuksiin.

4. Osallistujat, joilla on jokin seuraavista sydän- ja verisuonihäiriöistä:

   1. Lääketieteellisesti hallitsematon verenpainetauti (esim. >=160 mmHg systolinen tai >= 100 mmHg diastolinen).
   2. Akuutti sepelvaltimooireyhtymä (esim. epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon stentointi tai angioplastia, ohitusleikkaus) viimeisen 6 kuukauden aikana.
   3. Aiemmat tai nykyiset hallitsemattomat kliinisesti merkittävät epästabiilit rytmihäiriöt. Huomautus: Osallistujat, joilla on sydämentahdistin eteisen rytmihäiriöiden hallitsemiseksi, ovat ehdokkaita tutkimukseen. Osallistujat, joilla on lääketieteellisesti kontrolloitu eteisvärinä > 1 kuukausi ennen ensimmäistä RMC-5552-annosta, ovat kelvollisia.
   4. Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai pitkittynyt QT-aika korjattu Friderician menetelmällä (QTcF) > 480 ms (ellei sydämentahdistin ole paikallaan)
   5. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle laitoksen normaalin alarajan tai < 50 % sen mukaan kumpi on pienempi
   6. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, New York Heart Associationin luokka II tai korkeampi.
5. Osallistujat, joilla on aktiivinen, kliinisesti merkittävä interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus.

6. Osallistujat, joilla on epänormaali paastoglukoosi (paastoveren glukoositaso suurempi tai yhtä suuri kuin 100 mg/dl), tyypin 1 diabetes tai hallitsematon tyypin 2 diabetes, suljetaan pois.

   Huomautus: Osallistujat, joilla on tyypin 2 diabetes ja joiden hemoglobiini A1C < 8 %, paastoverensokeri

7. Osallistujat, joilla on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa 72 tunnin sisällä ensimmäisestä RMC-5552-annoksesta.
8. Osallistujat, joilla on tunnettu aktiivinen vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2).
9. Osallistujat, joilla on aktiivinen, hoitamaton ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (CD4+ T-solujen määrä ≤350 solua/μl ja hankitun immuunikatooireyhtymän (AIDS) määritteleviä opportunistisia infektioita viimeisen 12 kuukauden aikana. Huomautus: Antiretroviraalinen hoito on sallittua, mutta se ei saa olla ristiriidassa muiden tutkimusrajoitusten kanssa, ja koehenkilön on oltava vakiintuneessa hoidossa vähintään 28 päivän ajan ja HIV-viruskuorma on alle 400 kopiota/ml ennen ilmoittautumista.
10. Osallistujat, joilla on aktiivinen tai krooninen hepatiitti B (positiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeenille ja todettu hepatiitti B -virus) tai C (positiivinen hepatiitti C:n ribonukleiinihapolle (RNA)).
11. Osallistujat, joilla on ollut vaikea allerginen reaktio jollekin tutkimuksen interventiokomponentista.
12. Osallistujat, jotka suunnittelevat suurta leikkausta 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä RMC-5552-annosta (paitsi kohortin B osallistujien normaalihoidon (SOC) kasvainresektio). Kaikissa tapauksissa osallistujan on oltava riittävästi toipunut ja vakaa ennen tutkimusinterventiota.
13. Osallistujat, joilla on minkä tahansa asteen stomatiitti tai mukosiitti.
14. Osallistujat, joilla on tunnetusti epävakaa tai kliinisesti merkittävä samanaikainen sairaus (esim. päihteiden väärinkäyttö, hallitsematon sairaus, mukaan lukien aktiivinen infektio, oireinen valtimotromboosi ja keuhkoembolia jne.), joka tutkijan mielestä vaarantaisi henkilön turvallisuuden koehenkilöllä on vaikutusta heidän odotettuun eloonjäämiseensa tutkimukseen osallistumisen loppuun asti ja/tai heidän kykyynsä noudattaa protokollaa.

15. Osallistujat, jotka saavat tiettyä onkologista hoitoa, suljetaan pois:

    • Aiempi hoito hyväksytyillä tai kokeellisilla mTOR- ja/tai PI3K-estäjillä.
    • Hoito kemoterapialla tai tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla RMC-5552:n 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (nitrosourean ja mitomysiini C:n 6 viikon sisällä) kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi.
    • Hoito biologisilla/monoklonaalisilla vasta-aineilla tai hormonihoidolla 28 päivän sisällä C1D1:stä.
    • Hoito sädehoidolla 14 päivän sisällä RMC-5552-hoidon aloittamisesta.
    • Immunoterapia (esim. tarkistuspisteestäjät) 28 päivän sisällä RMC-5552-hoidon aloittamisesta.
    • Hoito millä tahansa muulla syöpähoidolla 28 päivän sisällä RMC-5552-hoidon aloittamisesta.
16. Hoito muilla tutkimuslääkkeillä (pois lukien COVID-19-rokotteet) 28 päivän kuluessa RMC-5552-hoidon aloittamisesta.
17. Osallistujat, jotka tarvitsevat lääkitystä, jonka tiedetään pidentävän QTc-aikaa.
18. Osallistujat, jotka tarvitsevat hoitoa lääkkeellä, joka on vahva sytokromi P450 (CYP) 3A4:n indusoija ja/tai ajasta riippuva vahva CYP3A4:n estäjä.

18. Naispuoliset osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät. 20. Osallistujat, joilla on kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien virus- tai muu hepatiitti, alkoholin väärinkäyttö tai kirroosi 21. Osallistujat, joilla on aiemman hoidon aiheuttama myrkyllisyys, lukuun ottamatta lymfopeniaa (osallistujat, joilla on aikaisempi temotsolomidi) ja hiustenlähtö.

22. Osallistujat, joilla on diagnosoitu infratentoriaalinen GBM, aivojen ulkopuolinen kasvain tai gliomatoosi cerebri.

23. Osallistujat, joilla on aiemmin ollut (< 5 vuotta sitten) tai samanaikainen maligniteetti, suljetaan pois. Huomautus: Poikkeuksia ovat aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, joiden katsotaan olevan kliinisesti merkityksettömiä ja joihin ei tarvita systeemistä syöpähoitoa (esim. ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä kirurgisen resektion jälkeen; kohdunkaulan karsinooma in situ parantavan leikkauksen jälkeen resektio). Poikkeuksia varten tarvitaan PI:n hyväksyntä.

24. Osallistujat, joilla on ollut aivoverenkiertohäiriö viimeisen 6 kuukauden aikana tai ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisten 3 kuukauden aikana