RMC-5552 Monoterapi hos voksne personer med tilbakevendende glioblastom

Inklusjonskriterier:

For kohort A og C (ikke-kirurgisk):

1. Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet 1. residiv GBM som har gjentatt seg eller progrediert (i henhold til standard responsvurdering i nevro-onkologiske kriterier (RANO)) etter standard behandlingsregime (kirurgi og strålebehandling med eller uten kjemoterapi eller +/- Tumorbehandlende feltterapi ( TTF), +/- samsvarende undersøkelsesmiddel).
2. Deltakerne har bekreftet målbar sykdom i henhold til RANO-kriterier.

For kohort B (kirurgisk):

1. Deltakerne må ha 1. residiv av GBM som har gjentatt seg eller progrediert (i henhold til standard RANO-kriterier) etter standard behandlingsregime (kirurgi og strålebehandling med eller uten kjemoterapi) eller +/- Tumorbehandlende feltterapi (TTF), +/- samsvarende undersøkelsesmiddel) og være en kandidat for gjentatt reseksjon i henhold til standard behandling
2. Deltakerne planlegger å ha rutineoperasjon for reseksjon av hjernesvulster.
3. Bekreftet målbar sykdom per RANO før kirurgisk reseksjon.

4. Arkivvev tilgjengelig i form av en formalinfiksert parafininnstøpt blokk (prøve avledet fra den diagnostiske svulsten). Hvis dette ikke er mulig, 20 lysbilder med nylaget ufarget 4-5 μm seksjoner fra arkivsvulstblokken.

   For alle kohorter (A, B og C):

5. Deltakerne må ha fullført adjuvant strålebehandling minst 12 uker før behandlingsstart med RMC-5552.

6. Deltakerne må ha fullført behandling med kjemoterapi eller tyrosinkinasehemmere minst 2 uker eller 5 halveringstider (det som er lengst) før behandling med RMC-5552 startes.

   1. For nitrosourea og mitomycin C, må deltakerne ha fullført behandling minst 6 uker før første dose av RMC-5552.
7. Deltakerne må ha fullført behandling med biologiske midler/monoklonale antistoffer, hormonbehandling og immunterapi minst 4 uker før behandlingsstart med RMC-5552.
8. Deltakere må være >=18 år.
9. Deltakere må ha prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 eller Karnofsky Performance >70.
10. Deltakere må ha forventet levealder > 12 uker.

11. Deltakerne må demonstrere tilstrekkelig organfunksjon 14 dager før behandlingsstart med RMC-5552 som definert nedenfor:

    1. Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

       - Absolutt nøytrofiltall >=1500/mikroliter (mcL).

       - Blodplater >=100 000/mcL.

    2. Tilstrekkelig leverfunksjon:

       - Totalt bilirubin innenfor normale institusjonsgrenser, med mindre forhøyet på grunn av Gilberts syndrom og direkte bilirubin er innenfor normale grenser.

       - Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT))

       - Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutaminsyre-pyrodruesyre transaminase (SGPT))

    3. Tilstrekkelig nyrefunksjon:

       • Kreatinin
       • Kreatininclearance Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen, med mindre det finnes data som støtter sikker bruk ved lavere nyrefunksjonsverdier, ikke lavere enn 30 ml/min/1,73 m^2.

12. Deltakerne må ha kommet seg etter alle toksisiteter/bivirkninger (AE) fra tidligere kreftbehandling til grad 1 eller innenfor normale grenser eller grunnlinjegrad (i henhold til NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5), bortsett fra følgende:

    - Alopecia

    - Grad 2 tidligere perifer nevropati

    - Grad 2 anemi

    - Grad 2 lymfopeni, for deltakere med tidligere temozolomidbehandling

13. Deltakere med hypotyreose må ha en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningsterapi i minst 60 dager før påmelding.
14. Deltakerne må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
15. Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte individer på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
16. For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
17. Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For personer med HCV-infeksjon som for tiden er i behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
18. Kvinnelige deltakere i fertil alder og mannlige deltakere med kvinnelige partnere i fertil alder må samtykke i å alltid bruke svært effektive former for prevensjon i løpet av studien og i minst 3 måneder etter fullført studieintervensjon. Prevensjonsbruk av menn og kvinner bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier. Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en negativ blodgraviditetstest innen 14 dager etter påbegynt studieintervensjon. Mannlige deltakere må avstå fra å donere sæd i løpet av studien og i minst 3 måneder etter fullført studieintervensjon.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakere som har mottatt behandling med antitumorterapi (godkjent eller eksperimentell) innen 4 uker før oppstart av RMC-5552.
2. Deltakere med tidligere behandling med en mTOR eller fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) hemmer.
3. Deltakere med eventuell kontraindikasjon til MR-undersøkelser.

4. Deltakere med noen av følgende kardiovaskulære abnormiteter:

   1. Medisinsk ukontrollert hypertensjon (f.eks. >=160 mmHg systolisk eller >= 100 mmHg diastolisk).
   2. Akutt koronarsyndrom (f.eks. ustabil angina, stenting av koronararterie eller angioplastikk, bypass-grafting) i løpet av de siste 6 månedene.
   3. Anamnese med eller nåværende ukontrollerte klinisk signifikante ustabile arytmier. Merk: Deltakere som har pacemakere for å kontrollere atriearytmier er kandidater for studien. Deltakere med medisinsk kontrollert atrieflimmer > 1 måned før første dose av RMC-5552 er kvalifisert.
   4. Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller forlenget QT-intervall korrigert med Fridericias metode (QTcF) > 480 ms (med mindre en pacemaker er på plass)
   5. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under den institusjonelle nedre grensen på normal eller < 50 %, avhengig av hva som er lavere
   6. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt, New York Heart Association klasse II eller høyere.
5. Deltakere med aktiv, klinisk signifikant interstitiell lungesykdom eller pneumonitt.

6. Deltakere med unormal fastende glukose (et fastende blodsukkernivå større enn eller lik 100 mg/dL), type 1 diabetes eller ukontrollert type 2 diabetes er ekskludert.

   Merk: Deltakere med type 2 diabetes med hemoglobin A1C < 8 %, fastende blodsukker

7. Deltakere med en aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 72 timer etter første dose av RMC-5552.
8. Deltakere med kjent aktivt alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
9. Deltakere med aktiv, ubehandlet humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (CD4+ T-celletall ≤350 celler/μL og tilstedeværelse av ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infeksjoner de siste 12 månedene. Merk: Antiretroviral terapi er tillatt, men må ikke komme i konflikt med andre studiebegrensninger, og forsøkspersonen må være på etablert behandling i minst 28 dager, og ha en HIV-virusmengde på mindre enn 400 kopier/ml før påmelding).
10. Deltakere med aktiv eller kronisk hepatitt B (positiv for hepatitt B overflateantigen med påvist hepatitt B-virus) eller C (positiv for hepatitt C ribonukleinsyre (RNA)).
11. Deltakere med en historie med alvorlig allergisk reaksjon på noen av studiens intervensjonskomponenter.
12. Deltakere som planlegger større kirurgi innen 3 måneder før deres første dose av RMC-5552 (unntatt standardbehandling (SOC) tumorreseksjon for Cohort B-deltakere). I alle tilfeller må deltakeren være tilstrekkelig restituert og stabil før studieintervensjonsadministrasjon.
13. Deltakere med stomatitt eller mukositt av hvilken som helst grad.
14. Deltakere med en kjent ustabil eller klinisk signifikant samtidig medisinsk tilstand (f.eks. rusmisbruk, ukontrollert sammenfallende sykdom inkludert aktiv infeksjon, symptomatisk arteriell trombose og lungeemboli, etc.) som etter utrederens mening ville sette sikkerheten til en forsøksperson, ha en innvirkning på deres forventede overlevelse gjennom slutten av studiedeltakelsen, og/eller påvirke deres evne til å overholde protokollen.

15. Deltakere som mottar spesifikke onkologiske terapier er ekskludert:

    • Behandlingshistorie med godkjente eller eksperimentelle mTOR- og/eller PI3K-hemmere.
    • Behandling med kjemoterapi eller tyrosinkinasehemmer innen 14 dager eller 5 halveringstider (for nitrosourea og mitomycin C innen 6 uker) av RMC-5552, avhengig av hva som er lengst.
    • Behandling med biologiske midler/monoklonale antistoffer eller hormonbehandling innen 28 dager etter C1D1.
    • Behandling med strålebehandling innen 14 dager etter behandlingsstart med RMC-5552.
    • Behandling med immunterapi (f.eks. sjekkpunkthemmere) innen 28 dager etter oppstart av behandling med RMC-5552.
    • Behandling med annen kreftbehandling innen 28 dager etter oppstart av behandling med RMC-5552.
16. Behandling med andre undersøkelsesmedisiner (unntatt COVID-19-vaksiner) innen 28 dager etter oppstart av behandling med RMC-5552.
17. Deltakere som trenger medisiner som er kjent for å forlenge QTc-intervallet.
18. Deltakere som trenger behandling med et medikament som er en sterk cytokrom P450 (CYP) 3A4-induktor og/eller tidsavhengig sterk CYP3A4-hemmer.

18. Kvinnelige deltakere som er gravide eller ammer. 20. Deltakere med klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert viral eller annen hepatitt, nåværende alkoholmisbruk eller cirrhose 21. Deltakere med uløst toksisitet fra tidligere behandling med unntak av lymfopeni (for deltakere med tidligere temozolomid) og alopecia.

22. Deltakere diagnostisert med infratentoriell GBM, en svulst utenfor hjernen eller gliomatosis cerebri.

23. Deltakere med en tidligere historie på (< 5 år siden) eller samtidig malignitet er ekskludert. Merk: Unntak inkluderer tidligere maligniteter som anses å være klinisk ubetydelige og for hvilke ingen systemisk anti-kreftbehandling er nødvendig (f.eks. basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden post-kurativ kirurgisk reseksjon; karsinom in situ i livmorhalsen post-kurativ kirurgisk reseksjon). Godkjenning fra PI kreves for unntak.

24. Deltakere med en historie med cerebrovaskulært hjerneslag i løpet av de siste 6 månedene eller forbigående iskemisk anfall i løpet av de siste 3 månedene