RMC-5552 Monoterapia dorosłych pacjentów z nawracającym glejakiem

Kryteria przyjęcia:

Dla kohorty A i C (niechirurgiczne):

1. Uczestnicy muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie pierwszy nawrót GBM, który wystąpił nawrót lub progresja (zgodnie ze standardową oceną odpowiedzi w kryteriach neuroonkologicznych (RANO)) po standardowym schemacie leczenia (operacja i radioterapia z chemioterapią lub bez lub +/- Terapia pola leczenia guza ( TTF), +/- zgodny agent śledczy).
2. Uczestnicy potwierdzili mierzalną chorobę według kryteriów RANO.

Dla Kohorty B (chirurgiczne):

1. Uczestnicy muszą mieć pierwszy nawrót GBM, który wystąpił nawrót lub progresję (zgodnie ze standardowymi kryteriami RANO) po standardowym schemacie leczenia (operacja i radioterapia z chemioterapią lub bez) lub +/- Terapia polem leczenia nowotworów (TTF), +/- zgodny badany środek) i być kandydatem do powtórnej resekcji zgodnie ze standardami opieki
2. Uczestnicy planują rutynową operację resekcji guzów mózgu.
3. Potwierdzona mierzalna choroba według RANO przed resekcją chirurgiczną.

4. Tkanka archiwalna dostępna w postaci bloczka utrwalonego w formalinie i zatopionego w parafinie (próbka pobrana z guza diagnostycznego). Jeśli nie jest to możliwe, 20 szkiełek świeżo przygotowanych, niewybarwionych skrawków 4-5 μm z archiwalnego bloku guza.

   Dla wszystkich kohort (A, B i C):

5. Uczestnicy muszą przejść uzupełniającą radioterapię co najmniej 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia RMC-5552.

6. Uczestnicy muszą ukończyć leczenie chemioterapią lub inhibitorami kinazy tyrozynowej przez co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia RMC-5552.

   1. W przypadku nitrozomocznika i mitomycyny C uczestnicy muszą ukończyć leczenie co najmniej 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki RMC-5552.
7. Uczestnicy muszą ukończyć leczenie lekami biologicznymi/przeciwciałami monoklonalnymi, terapię hormonalną i immunoterapię co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia RMC-5552.
8. Uczestnicy muszą być w wieku >=18 lat.
9. Uczestnicy muszą mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 lub wyniki Karnofsky'ego > 70.
10. Uczestnicy muszą mieć oczekiwaną długość życia > 12 tygodni.

11. Uczestnicy muszą wykazać się odpowiednią funkcją narządów na 14 dni przed rozpoczęciem leczenia RMC-5552 zgodnie z poniższą definicją:

    1. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

       - Bezwzględna liczba neutrofilów >=1500/mikrolitr (ml).

       - Płytki krwi >=100 000/ml.

    2. Odpowiednia czynność wątroby:

       - Stężenie bilirubiny całkowitej mieści się w granicach normy, chyba że jest podwyższone z powodu zespołu Gilberta, a bilirubina bezpośrednia mieści się w granicach normy.

       - Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT))

       - Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (SGPT))

    3. Odpowiednia czynność nerek:

       • Kreatynina
       • Klirens kreatyniny Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, obliczone przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta, chyba że istnieją dane potwierdzające bezpieczne stosowanie przy niższych wartościach czynności nerek, nie niższych niż 30 ml/min/1,73 m^2.

12. Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności/zdarzeń niepożądanych (AE) z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia 1 lub mieścić się w normalnych granicach lub stopniu początkowym (zgodnie z normą NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5), ​​z wyjątkiem następujących przypadków:

    - Łysienie

    - Wcześniejsza neuropatia obwodowa stopnia 2

    - Niedokrwistość 2. stopnia

    - Limfopenia stopnia 2, u uczestników wcześniej leczonych temozolomidem

13. Uczestnicy z niedoczynnością tarczycy muszą przyjmować stałą dawkę terapii zastępczej tarczycy przez co najmniej 60 dni przed włączeniem.
14. Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
15. Do tego badania kwalifikują się osoby zakażone ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawane skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy.
16. W przypadku uczestników z dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
17. Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą być leczeni i wyleczeni. Osoby z zakażeniem HCV, które są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
18. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych form antykoncepcji podczas trwania badania i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu udziału w badaniu. Stosowanie środków antykoncepcyjnych przez mężczyzn i kobiety powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi w ciągu 14 dni od rozpoczęcia udziału w badaniu. Uczestnicy płci męskiej muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu interwencji badawczej.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnicy, którzy otrzymali terapię przeciwnowotworową (zatwierdzoną lub eksperymentalną) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem RMC-5552.
2. Uczestnicy z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem mTOR lub inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K).
3. Uczestnicy z wszelkimi przeciwwskazaniami do badań MRI.

4. Uczestnicy z jedną z następujących nieprawidłowości sercowo-naczyniowych:

   1. Nadciśnienie niekontrolowane medycznie (np. >=160 mmHg skurczowe lub >=100 mmHg rozkurczowe).
   2. Ostry zespół wieńcowy (np. niestabilna dławica piersiowa, stentowanie lub angioplastyka tętnicy wieńcowej, wszczepienie bajpasów) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
   3. Występowanie lub obecne niekontrolowane klinicznie istotne niestabilne zaburzenia rytmu. Uwaga: Kandydatami do badania są uczestnicy, którzy mają rozruszniki serca kontrolujące arytmie przedsionkowe. Kwalifikują się uczestnicy z kontrolowanym medycznie migotaniem przedsionków > 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki RMC-5552.
   4. Występowanie wrodzonego zespołu wydłużonego QT lub wydłużonego odstępu QT skorygowanego metodą Fridericii (QTcF) > 480 ms (o ile nie ma wszczepionego rozrusznika serca)
   5. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej ustalonej w placówce dolnej granicy normy lub < 50%, w zależności od tego, która wartość jest niższa
   6. Objawowa zastoinowa niewydolność serca, klasa II lub wyższa wg New York Heart Association.
5. Uczestnicy z czynną, istotną klinicznie śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc.

6. Uczestnicy z nieprawidłową glikemią na czczo (poziom glukozy we krwi na czczo równy lub większy niż 100 mg/dL), cukrzycą typu 1 lub niekontrolowaną cukrzycą typu 2 są wykluczeni.

   Uwaga: Uczestnicy z cukrzycą typu 2 z hemoglobiną A1C < 8%, glikemią na czczo

7. Uczestnicy z aktywną infekcją wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 72 godzin od pierwszej dawki RMC-5552.
8. Uczestnicy ze znanym aktywnym zespołem ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej koronawirusem 2 (SARS-CoV-2).
9. Uczestnicy z aktywnym, nieleczonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (liczba limfocytów T CD4+ ≤350 komórek/μl oraz obecność zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiującego zakażenia oportunistyczne w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Uwaga: Terapia antyretrowirusowa jest dozwolona, ​​ale nie może kolidować z innymi ograniczeniami badania, a uczestnik musi być na ustalonym leczeniu przez co najmniej 28 dni i mieć miano wirusa HIV poniżej 400 kopii/ml przed włączeniem).
10. Uczestnicy z aktywnym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (dodatni na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B z wykrytym wirusem zapalenia wątroby typu B) lub C (dodatni na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) zapalenia wątroby typu C).
11. Uczestnicy z historią ciężkiej reakcji alergicznej na którykolwiek ze składników interwencji badawczej.
12. Uczestnicy planujący poważną operację w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką RMC-5552 (z wyjątkiem standardowej resekcji guza (SOC) dla uczestników Kohorty B). We wszystkich przypadkach uczestnik musi być wystarczająco wypoczęty i stabilny przed zastosowaniem interwencji badawczej.
13. Uczestnicy z zapaleniem jamy ustnej lub zapaleniem błony śluzowej dowolnego stopnia.
14. Uczestnicy z jakimkolwiek znanym współistniejącym niestabilnym lub klinicznie istotnym stanem medycznym (np. nadużywanie substancji psychoaktywnych, niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym aktywna infekcja, objawowa zakrzepica tętnicza i zatorowość płucna itp.), który w opinii badacza mógłby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, mieć wpływ na ich oczekiwane przeżycie do końca udziału w badaniu i/lub wpływać na ich zdolność do przestrzegania protokołu.

15. Wykluczeni są uczestnicy otrzymujący określone terapie onkologiczne:

    • Historia leczenia zatwierdzonymi lub eksperymentalnymi inhibitorami mTOR i/lub PI3K.
    • Leczenie chemioterapią lub inhibitorem kinazy tyrozynowej w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (dla nitrozomocznika i mitomycyny C w ciągu 6 tygodni) RMC-5552, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
    • Leczenie lekami biologicznymi/przeciwciałami monoklonalnymi lub terapia hormonalna w ciągu 28 dni od C1D1.
    • Leczenie radioterapią w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia RMC-5552.
    • Leczenie immunoterapią (np. inhibitorami punktów kontrolnych) w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia RMC-5552.
    • Leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwnowotworowym w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia RMC-5552.
16. Leczenie innymi lekami eksperymentalnymi (z wyjątkiem szczepionek przeciwko COVID-19) w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia RMC-5552.
17. Uczestnicy, którzy wymagają leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc.
18. Uczestnicy wymagający leczenia lekiem będącym silnym induktorem cytochromu P450 (CYP) 3A4 i/lub zależnym od czasu silnym inhibitorem CYP3A4.

18. Uczestniczki w ciąży lub karmiące piersią. 20. Uczestnicy z klinicznie istotną historią chorób wątroby, w tym wirusowym lub innym zapaleniem wątroby, obecnie nadużywającym alkoholu lub marskością wątroby 21. Uczestnicy z nierozwiązaną toksycznością z wcześniejszej terapii, z wyjątkiem limfopenii (dla uczestników z wcześniejszym temozolomidem) i łysienia.

22. Uczestnicy z rozpoznaniem GBM podnamiotowym, guza pozamózgowego lub glejaka mózgowego.

23. Uczestnicy z wcześniejszą historią (< 5 lat temu) lub współistniejącą chorobą nowotworową są wykluczeni. Uwaga: Wyjątki obejmują wcześniejsze nowotwory uznane za klinicznie nieistotne, w przypadku których nie jest wymagane ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (np. rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry po wyleczeniu chirurgicznym; rak in situ szyjki macicy po wyleczeniu resekcja). Wyjątki wymagają zgody PI.

24. Uczestnicy z wywiadem udaru mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub przemijającym atakiem niedokrwiennym w ciągu ostatnich 3 miesięcy