RMC-5552 Monoterapi hos vuxna patienter med återkommande glioblastom

Inklusionskriterier:

För kohort A och C (icke-kirurgisk):

1. Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat första recidiv GBM som har återkommit eller fortskridit (per standard svarsbedömning i neuro-onkologiska kriterier (RANO)) efter standardbehandlingsregim (kirurgi och strålbehandling med eller utan kemoterapi eller +/- tumörbehandlande fältterapi ( TTF), +/- överensstämmande undersökningsmedel).
2. Deltagarna har bekräftat mätbar sjukdom enligt RANO-kriterier.

För kohort B (kirurgisk):

1. Deltagarna måste ha första recidiv av GBM som har återkommit eller fortskridit (enligt standard RANO-kriterier) efter standardbehandlingsregimen (kirurgi och strålbehandling med eller utan kemoterapi) eller +/- Tumörbehandlingsfältsterapi (TTF), +/- överensstämmande undersökningsmedel) och vara en kandidat för upprepad resektion enligt vårdstandard
2. Deltagarna planerar att genomgå rutinoperation för resektion av hjärntumörer.
3. Bekräftad mätbar sjukdom per RANO före kirurgisk resektion.

4. Arkivvävnad tillgänglig i form av ett formalinfixerat paraffininbäddat block (prov som härrör från den diagnostiska tumören). Om detta inte är möjligt, 20 objektglas av nyberedda ofärgade 4-5 μm sektioner från arkivtumörblocket.

   För alla kohorter (A, B och C):

5. Deltagarna måste ha genomgått adjuvant strålbehandling minst 12 veckor innan behandling med RMC-5552 påbörjas.

6. Deltagarna måste ha avslutat behandling med kemoterapi eller tyrosinkinashämmare minst 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) innan behandling med RMC-5552 påbörjas.

   1. För nitrosourea och mitomycin C måste deltagarna ha avslutat behandlingen minst 6 veckor före första dosen av RMC-5552.
7. Deltagarna måste ha avslutat behandling med biologiska läkemedel/monoklonala antikroppar, hormonbehandling och immunterapi minst 4 veckor innan behandling med RMC-5552 påbörjas.
8. Deltagare måste vara >=18 år.
9. Deltagare måste ha prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 eller Karnofsky Performance >70.
10. Deltagarna måste ha en förväntad livslängd > 12 veckor.

11. Deltagarna måste visa adekvat organfunktion 14 dagar innan behandling med RMC-5552 påbörjas enligt definitionen nedan:

    1. Tillräcklig benmärgsfunktion:

       - Absolut neutrofilantal >=1 500/mikroliter (mcL).

       - Trombocyter >=100 000/mcL.

    2. Tillräcklig leverfunktion:

       - Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser, såvida det inte är förhöjt på grund av Gilberts syndrom och direkt bilirubin är inom normala gränser.

       - Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT))

       - Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT))

    3. Tillräcklig njurfunktion:

       • Kreatinin
       • Kreatininclearance Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation, såvida det inte finns data som stöder säker användning vid lägre njurfunktionsvärden, inte lägre än 30 ml/min/1,73 m^2.

12. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla toxiciteter/biverkningar (AE) från tidigare anticancerterapi till grad 1 eller inom normala gränser eller baslinjegrad (enligt NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5), förutom följande:

    - Alopeci

    - Grad 2 tidigare perifer neuropati

    - Grad 2 anemi

    - Lymfopeni grad 2, för deltagare med tidigare temozolomidbehandling

13. Deltagare med hypotyreos måste ha en stabil dos av sköldkörtelersättningsterapi i minst 60 dagar före inskrivningen.
14. Deltagare måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
15. Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade individer på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.
16. För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
17. Deltagare med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För individer med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
18. Kvinnliga deltagare i fertil ålder och manliga deltagare med kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att alltid använda högeffektiva preventivmedel under studiens gång och i minst 3 månader efter avslutad studieintervention. Preventivmedelsanvändning av män och kvinnor bör överensstämma med lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt blodgraviditetstest inom 14 dagar efter det att studieinterventionen påbörjades. Manliga deltagare måste avstå från att donera spermier under studiens gång och i minst 3 månader efter avslutad studieintervention.

Exklusions kriterier:

1. Deltagare som har fått behandling med antitumörbehandling (godkänd eller experimentell) inom 4 veckor före påbörjad RMC-5552.
2. Deltagare med någon tidigare behandling med en mTOR eller fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K) hämmare.
3. Deltagare med någon kontraindikation för MRT-undersökningar.

4. Deltagare med någon av följande kardiovaskulära avvikelser:

   1. Medicinskt okontrollerad hypertoni (t.ex. >=160 mmHg systolisk eller >= 100 mmHg diastolisk).
   2. Akut kranskärlssyndrom (t.ex. instabil angina, stentning av kranskärlen eller angioplastik, bypasstransplantation) under de senaste 6 månaderna.
   3. Historik med eller aktuella okontrollerade kliniskt signifikanta instabila arytmier. Obs: Deltagare som har pacemaker för att kontrollera atriella arytmier är kandidater för studien. Deltagare med medicinskt kontrollerat förmaksflimmer > 1 månad före första dosen av RMC-5552 är berättigade.
   4. Historik med medfött långt QT-syndrom eller förlängt QT-intervall korrigerat med Fridericias metod (QTcF) > 480 ms (såvida inte en pacemaker är på plats)
   5. Vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) under institutionell nedre gräns för normal eller < 50 %, beroende på vilket som är lägst
   6. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, New York Heart Association klass II eller högre.
5. Deltagare med aktiv, kliniskt signifikant interstitiell lungsjukdom eller pneumonit.

6. Deltagare med onormalt fasteglukosvärde (en fasteblodsockernivå högre än eller lika med 100 mg/dL), typ 1-diabetes eller okontrollerad typ 2-diabetes exkluderas.

   Obs: Deltagare med typ 2-diabetes med hemoglobin A1C < 8 %, fastande blodsocker

7. Deltagare med en aktiv infektion som kräver systemisk terapi inom 72 timmar efter den första dosen av RMC-5552.
8. Deltagare med känt aktivt allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
9. Deltagare med aktiv, obehandlad humant immunbristvirus (HIV)-infektion (CD4+ T-cellantal ≤350 celler/μL och närvaro av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande opportunistiska infektioner under de senaste 12 månaderna. Obs: Antiretroviral terapi är tillåten men får inte stå i konflikt med andra studierestriktioner och försökspersonen måste vara på en etablerad behandling i minst 28 dagar och ha en HIV-virusmängd på mindre än 400 kopior/ml före registrering).
10. Deltagare med aktiv eller kronisk hepatit B (positiv för hepatit B-ytantigen med upptäckt hepatit B-virus) eller C (positiv för hepatit C ribonukleinsyra (RNA)).
11. Deltagare med en historia av allvarlig allergisk reaktion mot någon av studiens interventionskomponenter.
12. Deltagare som planerar en större operation inom 3 månader före sin första dos av RMC-5552 (förutom standardbehandlingen (SOC) tumörresektion för Cohort B-deltagare). I samtliga fall måste deltagaren vara tillräckligt återställd och stabil före administrering av studieintervention.
13. Deltagare med stomatit eller mukosit av valfri grad.
14. Deltagare med något känt instabilt eller kliniskt signifikant samtidig medicinskt tillstånd (t.ex. missbruk, okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive aktiv infektion, symptomatisk arteriell trombos och lungemboli, etc.) som enligt utredaren skulle äventyra säkerheten för en försöksperson, ha en inverkan på deras förväntade överlevnad till och med slutet av studiedeltagandet och/eller påverka deras förmåga att följa protokollet.

15. Deltagare som får specifika onkologiska terapier är uteslutna:

    • Behandlingshistorik med godkända eller experimentella mTOR- och/eller PI3K-hämmare.
    • Behandling med kemoterapi eller tyrosinkinashämmare inom 14 dagar eller 5 halveringstider (för nitrosourea och mitomycin C inom 6 veckor) av RMC-5552, beroende på vilket som är längst.
    • Behandling med biologiska läkemedel/monoklonala antikroppar eller hormonbehandling inom 28 dagar efter C1D1.
    • Behandling med strålbehandling inom 14 dagar efter påbörjad behandling med RMC-5552.
    • Behandling med immunterapi (t.ex. checkpoint-hämmare) inom 28 dagar efter påbörjad behandling med RMC-5552.
    • Behandling med någon annan anticancerbehandling inom 28 dagar efter påbörjad behandling med RMC-5552.
16. Behandling med andra prövningsläkemedel (exklusive covid-19-vacciner) inom 28 dagar efter påbörjad behandling med RMC-5552.
17. Deltagare som behöver medicin som är känd för att förlänga QTc-intervallet.
18. Deltagare som kräver behandling med ett läkemedel som är en stark cytokrom P450 (CYP) 3A4-inducerare och/eller tidsberoende stark CYP3A4-hämmare.

18. Kvinnliga deltagare som är gravida eller ammar. 20. Deltagare med kliniskt signifikant anamnes på leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit, aktuellt alkoholmissbruk eller cirros 21. Deltagare med olöst toxicitet från tidigare behandling med undantag av lymfopeni (för deltagare med tidigare temozolomid) och alopeci.

22. Deltagare diagnostiserade med infratentoriell GBM, en tumör utanför hjärnan eller gliomatosis cerebri.

23. Deltagare med en tidigare historia på (< 5 år sedan) eller samtidig malignitet exkluderas. Obs: Undantag inkluderar tidigare maligniteter som anses vara kliniskt obetydliga och för vilka ingen systemisk anti-cancerbehandling krävs (t.ex. basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden efter kurativ kirurgisk resektion; karcinom in situ i livmoderhalsen postkurativ kirurgisk resektion). Godkännande från PI krävs för undantag.

24. Deltagare med en historia av cerebrovaskulär stroke under de senaste 6 månaderna eller övergående ischemisk attack under de senaste 3 månaderna