RMC-5552 Monoterapi hos voksne personer med tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier:

For kohorte A og C (ikke-kirurgisk):

1. Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet 1. recidiv af GBM, som er gentaget eller progredieret (pr. standard Responsvurdering i neuro-onkologiske kriterier (RANO)) efter standardbehandlingsregimen (kirurgi og strålebehandling med eller uden kemoterapi eller +/- Tumorbehandlende feltterapi ( TTF), +/- overensstemmende undersøgelsesmiddel).
2. Deltagerne har bekræftet målbar sygdom i henhold til RANO-kriterier.

For kohorte B (kirurgisk):

1. Deltagerne skal have 1. recidiv af GBM, der er gentaget eller progredieret (i henhold til standard RANO-kriterier) efter standardbehandlingsregimen (kirurgi og strålebehandling med eller uden kemoterapi) eller +/- Tumorbehandlende feltterapi (TTF), +/- tilsvarende forsøgsmiddel) og være kandidat til gentagen resektion pr. plejestandard
2. Deltagerne planlægger at få foretaget en rutineoperation for resektion af hjernetumorer.
3. Bekræftet målbar sygdom pr. RANO før kirurgisk resektion.

4. Arkivvæv tilgængeligt i form af en formalinfikseret paraffinindlejret blok (prøve afledt af den diagnostiske tumor). Hvis dette ikke er muligt, 20 slides af frisklavede ufarvede 4-5 μm snit fra arkivtumorblokken.

   For alle kohorter (A, B og C):

5. Deltagerne skal have gennemført adjuverende strålebehandling mindst 12 uger før påbegyndelse af behandling med RMC-5552.

6. Deltagerne skal have afsluttet behandling med kemoterapi eller tyrosinkinasehæmmere i mindst 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), før behandling med RMC-5552 påbegyndes.

   1. For nitrosourea og mitomycin C skal deltagerne have afsluttet behandlingen mindst 6 uger før første dosis af RMC-5552.
7. Deltagerne skal have afsluttet behandling med biologiske lægemidler/monoklonale antistoffer, hormonbehandling og immunterapi mindst 4 uger før påbegyndelse af behandling med RMC-5552.
8. Deltagerne skal være >=18 år.
9. Deltagerne skal have en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 eller Karnofsky Performance >70.
10. Deltagerne skal have en forventet levetid > 12 uger.

11. Deltagerne skal demonstrere tilstrækkelig organfunktion 14 dage før påbegyndelse af behandling med RMC-5552 som defineret nedenfor:

    1. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

       - Absolut neutrofiltal >=1.500/mikroliter (mcL).

       - Blodplader >=100.000/mcL.

    2. Tilstrækkelig leverfunktion:

       - Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser, medmindre forhøjet på grund af Gilberts syndrom og direkte bilirubin er inden for normale grænser.

       - Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT))

       - Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutaminsyre-pyrodruesyre transaminase (SGPT))

    3. Tilstrækkelig nyrefunktion:

       • Kreatinin
       • Kreatininclearance Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen, medmindre der findes data, der understøtter sikker brug ved lavere nyrefunktionsværdier, ikke lavere end 30 ml/min/1,73 m^2.

12. Deltagerne skal være kommet sig over alle toksiciteter/bivirkninger (AE) fra tidligere anticancerterapi til grad 1 eller inden for normale grænser eller baseline-grad (i henhold til NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5), bortset fra følgende:

    - Alopeci

    - Grad 2 tidligere perifer neuropati

    - Grad 2 anæmi

    - Grad 2 lymfopeni, for deltagere med tidligere temozolomidbehandling

13. Deltagere med hypothyroidisme skal have en stabil dosis af thyreoideasubstitutionsterapi i mindst 60 dage før tilmelding.
14. Deltagerne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
15. Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede individer på effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
16. For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusbelastningen være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
17. Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For personer med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
18. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige deltagere med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere altid at anvende højeffektive præventionsformer i løbet af undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsens intervention. Præventionsbrug af mænd og kvinder bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ blodgraviditetstest inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesintervention. Mandlige deltagere skal undlade at donere sæd i løbet af undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere, der har modtaget behandling med antitumorterapi (godkendt eller eksperimentel) inden for 4 uger før påbegyndelse af RMC-5552.
2. Deltagere med enhver tidligere behandling med en mTOR eller phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) hæmmer.
3. Deltagere med enhver kontraindikation til MR-undersøgelser.

4. Deltagere med nogen af ​​følgende kardiovaskulære abnormiteter:

   1. Medicinsk ukontrolleret hypertension (f.eks. >=160 mmHg systolisk eller >= 100 mmHg diastolisk).
   2. Akut koronarsyndrom (f.eks. ustabil angina, koronararteriestenting eller angioplastik, bypasstransplantation) inden for de foregående 6 måneder.
   3. Anamnese med eller aktuelle ukontrollerede klinisk signifikante ustabile arytmier. Bemærk: Deltagere, der har pacemakere til at kontrollere atrielle arytmier, er kandidater til undersøgelsen. Deltagere med medicinsk kontrolleret atrieflimren > 1 måned før første dosis af RMC-5552 er kvalificerede.
   4. Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller forlænget QT-interval korrigeret med Fridericias metode (QTcF) > 480 ms (medmindre en pacemaker er på plads)
   5. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under den institutionelle nedre grænse på normal eller < 50 %, alt efter hvad der er lavere
   6. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt, New York Heart Association klasse II eller højere.
5. Deltagere med aktiv, klinisk signifikant interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.

6. Deltagere med unormal fastende glukose (et fastende blodsukkerniveau større end eller lig med 100 mg/dL), type 1 diabetes eller ukontrolleret type 2 diabetes er udelukket.

   Bemærk: Deltagere med type 2-diabetes med hæmoglobin A1C < 8 %, fastende blodsukker

7. Deltagere med en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 72 timer efter den første dosis af RMC-5552.
8. Deltagere med kendt aktivt alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
9. Deltagere med aktiv, ubehandlet human immundefekt virus (HIV) infektion (CD4+ T-celletal ≤350 celler/μL og tilstedeværelse af erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner inden for de seneste 12 måneder. Bemærk: Antiretroviral behandling er tilladt, men må ikke være i konflikt med andre undersøgelsesrestriktioner, og forsøgspersonen skal være i en etableret behandling i mindst 28 dage og have en HIV-virusmængde på mindre end 400 kopier/ml før tilmelding).
10. Deltagere med aktiv eller kronisk hepatitis B (positiv for hepatitis B overfladeantigen med påvist hepatitis B virus) eller C (positiv for hepatitis C ribonukleinsyre (RNA)).
11. Deltagere med en historie med alvorlig allergisk reaktion på nogen af ​​undersøgelsens interventionskomponenter.
12. Deltagere, der planlægger en større operation inden for 3 måneder før deres første dosis af RMC-5552 (undtagen standardbehandlingen (SOC) tumorresektion for deltagere i kohorte B). I alle tilfælde skal deltageren være tilstrækkeligt restitueret og stabil før administration af undersøgelsesintervention.
13. Deltagere med stomatitis eller mucositis af enhver grad.
14. Deltagere med en hvilken som helst kendt ustabil eller klinisk signifikant samtidig medicinsk tilstand (f.eks. stofmisbrug, ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder aktiv infektion, symptomatisk arteriel trombose og lungeemboli osv.), som efter investigatorens mening ville bringe sikkerheden ved en forsøgsperson, have indflydelse på deres forventede overlevelse til slutningen af ​​studiedeltagelsen og/eller påvirke deres evne til at overholde protokollen.

15. Deltagere, der modtager specifikke onkologiske behandlinger, er udelukket:

    • Behandlingshistorie med godkendte eller eksperimentelle mTOR- og/eller PI3K-hæmmere.
    • Behandling med kemoterapi eller tyrosinkinasehæmmer inden for 14 dage eller 5 halveringstider (for nitrosourea og mitomycin C inden for 6 uger) af RMC-5552, alt efter hvad der er længst.
    • Behandling med biologiske lægemidler/monoklonale antistoffer eller hormonbehandling inden for 28 dage efter C1D1.
    • Behandling med strålebehandling inden for 14 dage efter behandlingsstart med RMC-5552.
    • Behandling med immunterapi (f.eks. checkpoint-hæmmere) inden for 28 dage efter start af behandling med RMC-5552.
    • Behandling med enhver anden kræftbehandling inden for 28 dage efter start af behandling med RMC-5552.
16. Behandling med andre forsøgslægemidler (undtagen COVID-19-vacciner) inden for 28 dage efter start af behandling med RMC-5552.
17. Deltagere, der har brug for medicin, der vides at forlænge QTc-intervallet.
18. Deltagere, der kræver behandling med en medicin, der er en stærk cytochrom P450 (CYP) 3A4-inducer og/eller tidsafhængig stærk CYP3A4-hæmmer.

18. Kvindelige deltagere, der er gravide eller ammer. 20. Deltagere med en klinisk signifikant historie med leversygdom, inklusive viral eller anden hepatitis, aktuelt alkoholmisbrug eller skrumpelever 21. Deltagere med uafklaret toksicitet fra tidligere behandling med undtagelse af lymfopeni (for deltagere med tidligere temozolomid) og alopeci.

22. Deltagere diagnosticeret med infratentorial GBM, en tumor uden for hjernen eller gliomatosis cerebri.

23. Deltagere med en tidligere historie på (< 5 år siden) eller samtidig malignitet er udelukket. Bemærk: Undtagelser omfatter tidligere maligniteter, der anses for at være klinisk ubetydelige, og for hvilke der ikke kræves systemisk anti-cancerbehandling (f.eks. basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden post-kurativ kirurgisk resektion; carcinom in situ af cervix post-kurativ kirurgisk resektion). Godkendelse fra PI er påkrævet for undtagelser.

24. Deltagere med en anamnese med cerebrovaskulært slagtilfælde inden for de foregående 6 måneder eller forbigående iskæmisk anfald inden for de foregående 3 måneder