RMC-5552 Monoterapia in soggetti adulti con glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

Per la coorte A e C (non chirurgica):

1. I partecipanti devono avere un GBM di 1a recidiva confermato istologicamente o citologicamente che si è ripresentato o è progredito (secondo la valutazione standard della risposta nei criteri neuro-oncologici (RANO)) dopo il regime di trattamento standard (chirurgia e radioterapia con o senza chemioterapia o +/- Terapia dei campi di trattamento del tumore ( TTF), +/- agente sperimentale concordante).
2. I partecipanti hanno confermato una malattia misurabile secondo i criteri RANO.

Per la coorte B (chirurgica):

1. I partecipanti devono avere una prima recidiva di GBM che si è ripresentata o è progredita (secondo i criteri RANO standard) dopo un regime di trattamento standard (chirurgia e radioterapia con o senza chemioterapia) o +/- terapia con campi di trattamento tumorale (TTF), +/- agente sperimentale concordante) ed essere un candidato per la ripetizione della resezione secondo lo standard di cura
2. I partecipanti stanno pianificando di sottoporsi a un intervento chirurgico di routine per la resezione dei tumori cerebrali.
3. Malattia misurabile confermata per RANO prima della resezione chirurgica.

4. Tessuto d'archivio disponibile sotto forma di blocco incluso in paraffina fissato in formalina (campione derivato dal tumore diagnostico). Se ciò non è possibile, 20 vetrini di sezioni non colorate da 4-5 μm appena preparate dal blocco tumorale d'archivio.

   Per tutte le coorti (A, B e C):

5. I partecipanti devono aver completato la radioterapia adiuvante almeno 12 settimane prima di iniziare il trattamento con RMC-5552.

6. I partecipanti devono aver completato il trattamento con chemioterapia o inibitori della tirosina chinasi almeno 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima di iniziare il trattamento con RMC-5552.

   1. Per nitrosourea e mitomicina C, i partecipanti devono aver completato il trattamento almeno 6 settimane prima della prima dose di RMC-5552.
7. I partecipanti devono aver completato il trattamento con farmaci biologici/anticorpi monoclonali, terapia ormonale e immunoterapia almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento con RMC-5552.
8. I partecipanti devono avere un'età >=18 anni.
9. I partecipanti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) <2 o Karnofsky Performance >70.
10. I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita > 12 settimane.

11. I partecipanti devono dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi 14 giorni prima di iniziare il trattamento con RMC-5552 come definito di seguito:

    1. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

       - Conta assoluta dei neutrofili >=1.500/microlitro (mcL).

       - Piastrine >=100.000/mcL.

    2. Funzionalità epatica adeguata:

       - Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali, a meno che non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert e la bilirubina diretta sia entro i limiti normali.

       - Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT))

       - Alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT))

    3. Funzionalità renale adeguata:

       • Creatinina
       • Clearance della creatinina Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2, calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault, a meno che non esistano dati a sostegno dell'uso sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 mL/min/1,73 m^2.

12. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità/eventi avversi (AE) dalla precedente terapia antitumorale al Grado 1 o entro i limiti normali o al grado basale (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5 dell'NCI), ad eccezione di quanto segue:

    - Alopecia

    - Pregressa neuropatia periferica di grado 2

    - Anemia di grado 2

    - Linfopenia di grado 2, per i partecipanti con precedente terapia con temozolomide

13. I partecipanti con ipotiroidismo devono assumere una dose stabile di terapia sostitutiva della tiroide per almeno 60 giorni prima dell'arruolamento.
14. I partecipanti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
15. Gli individui con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio.
16. Per i partecipanti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
17. I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per le persone con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
18. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile e i partecipanti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare sempre forme altamente efficaci di contraccezione durante il corso dello studio e per almeno 3 mesi dopo il completamento dell'intervento di studio. L'uso di contraccettivi da parte di uomini e donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza del sangue negativo entro 14 giorni dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma durante il corso dello studio e per almeno 3 mesi dopo il completamento dell'intervento dello studio.

Criteri di esclusione:

1. - Partecipanti che hanno ricevuto un trattamento con terapia antitumorale (approvata o sperimentale) entro 4 settimane prima dell'inizio di RMC-5552.
2. - Partecipanti con qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di mTOR o fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K).
3. Partecipanti con qualsiasi controindicazione agli esami di risonanza magnetica.

4. Partecipanti con una delle seguenti anomalie cardiovascolari:

   1. Ipertensione non controllata dal punto di vista medico (p. es., >=160 mmHg sistolica o >= 100 mmHg diastolica).
   2. Sindrome coronarica acuta (p. es., angina instabile, impianto di stent o angioplastica coronarica, innesto di bypass) nei 6 mesi precedenti.
   3. Storia di aritmie instabili clinicamente significative non controllate o in corso. Nota: i partecipanti che hanno pacemaker per controllare le aritmie atriali sono candidati per lo studio. Sono idonei i partecipanti con fibrillazione atriale controllata dal punto di vista medico> 1 mese prima della prima dose di RMC-5552.
   4. Anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o prolungamento dell'intervallo QT corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) > 480 ms (a meno che non sia inserito un pacemaker)
   5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del limite inferiore istituzionale del normale o <50%, qualunque sia il più basso
   6. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, classe New York Heart Association II o superiore.
5. - Partecipanti con malattia polmonare interstiziale attiva, clinicamente significativa o polmonite.

6. Sono esclusi i partecipanti con glucosio a digiuno anormale (un livello di glucosio nel sangue a digiuno maggiore o uguale a 100 mg/dL), diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2 non controllato.

   Nota: partecipanti con diabete di tipo 2 con emoglobina A1C <8%, glicemia a digiuno

7. - Partecipanti con un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica entro 72 ore dalla prima dose di RMC-5552.
8. - Partecipanti con sindrome respiratoria acuta grave attiva nota coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
9. - Partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attiva e non trattata (conta di linfociti T CD4+ ≤350 cellule/μL e presenza di infezioni opportunistiche che definiscono la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) negli ultimi 12 mesi. Nota: la terapia antiretrovirale è consentita ma non deve essere in conflitto con altre restrizioni dello studio e il soggetto deve essere in trattamento stabilito per almeno 28 giorni e avere una carica virale dell'HIV inferiore a 400 copie/mL prima dell'arruolamento).
10. - Partecipanti con epatite B attiva o cronica (positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B con virus dell'epatite B rilevato) o C (positivo per acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C).
11. - Partecipanti con una storia di grave reazione allergica a uno qualsiasi dei componenti dell'intervento dello studio.
12. - Partecipanti che pianificano un intervento chirurgico maggiore entro 3 mesi prima della loro prima dose di RMC-5552 (ad eccezione della resezione del tumore standard di cura (SOC) per i partecipanti della coorte B). In tutti i casi, il partecipante deve essere sufficientemente recuperato e stabile prima della somministrazione dell'intervento dello studio.
13. Partecipanti con stomatite o mucosite di qualsiasi grado.
14. - Partecipanti con qualsiasi condizione medica concomitante nota instabile o clinicamente significativa (ad esempio, abuso di sostanze, malattia intercorrente incontrollata inclusa infezione attiva, trombosi arteriosa sintomatica ed embolia polmonare, ecc.) che, a parere dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza di un soggetto, hanno un impatto sulla loro sopravvivenza prevista fino alla fine della partecipazione allo studio e/o influenzano la loro capacità di rispettare il protocollo.

15. Sono esclusi i partecipanti che ricevono terapie oncologiche specifiche:

    • Storia di trattamento con inibitori approvati o sperimentali di mTOR e/o PI3K.
    • Trattamento con chemioterapia o inibitore della tirosin-chinasi entro 14 giorni o 5 emivite (per nitrosourea e mitomicina C entro 6 settimane) di RMC-5552, qualunque sia il più lungo.
    • Trattamento con farmaci biologici/anticorpi monoclonali o terapia ormonale entro 28 giorni da C1D1.
    • Trattamento con radioterapia entro 14 giorni dall'inizio del trattamento con RMC-5552.
    • Trattamento con immunoterapia (p. es., inibitori del checkpoint) entro 28 giorni dall'inizio del trattamento con RMC-5552.
    • Trattamento con qualsiasi altro trattamento antitumorale entro 28 giorni dall'inizio del trattamento con RMC-5552.
16. Trattamento con qualsiasi altro farmaco sperimentale (esclusi i vaccini COVID-19) entro 28 giorni dall'inizio del trattamento con RMC-5552.
17. - Partecipanti che richiedono farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc.
18. - Partecipanti che richiedono un trattamento con un farmaco che è un forte induttore del citocromo P450 (CYP) 3A4 e/o un forte inibitore del CYP3A4 dipendente dal tempo.

18. Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o allattamento. 20. Partecipanti con storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi 21. - Partecipanti con tossicità irrisolta dalla precedente terapia ad eccezione di linfopenia (per i partecipanti con precedente temozolomide) e alopecia.

22. Partecipanti con diagnosi di GBM sottotentoriale, un tumore al di fuori del cervello o gliomatosi cerebrale.

23. Sono esclusi i partecipanti con una storia precedente di (<5 anni fa) o tumore maligno concomitante. Nota: le eccezioni includono precedenti tumori maligni considerati clinicamente non significativi e per i quali non è richiesto alcun trattamento antitumorale sistemico (p. es., carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle dopo resezione chirurgica curativa; carcinoma in situ della cervice dopo resezione). Per le eccezioni è richiesta l'approvazione del PI.

24. Partecipanti con una storia di ictus cerebrovascolare nei 6 mesi precedenti o attacco ischemico transitorio nei 3 mesi precedenti