RMC-5552 Monoterapia en sujetos adultos con glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

Para la cohorte A y C (no quirúrgica):

1. Los participantes deben tener una primera recurrencia de GBM confirmada histológica o citológicamente que haya recurrido o progresado (según los criterios estándar de evaluación de respuesta en neurooncología [RANO]) después del régimen de tratamiento estándar (cirugía y radioterapia con o sin quimioterapia o +/- terapia de campos de tratamiento de tumores ( TTF), +/- agente en investigación concordante).
2. Los participantes tienen una enfermedad medible confirmada según los criterios RANO.

Para la cohorte B (quirúrgica):

1. Los participantes deben tener la primera recurrencia de GBM que haya recurrido o progresado (según los criterios RANO estándar) después del régimen de tratamiento estándar (cirugía y radioterapia con o sin quimioterapia) o +/- terapia de campos de tratamiento de tumores (TTF), +/- agente en investigación concordante) y ser candidato para una resección repetida según el estándar de atención
2. Los participantes planean someterse a una cirugía de rutina para la resección de tumores cerebrales.
3. Enfermedad medible confirmada por RANO antes de la resección quirúrgica.

4. Tejido de archivo disponible en forma de bloque incluido en parafina fijado con formalina (muestra derivada del tumor de diagnóstico). Si esto no es posible, 20 portaobjetos de secciones de 4-5 μm recién preparadas y sin teñir del bloque tumoral de archivo.

   Para todas las cohortes (A, B y C):

5. Los participantes deben haber completado la radioterapia adyuvante al menos 12 semanas antes de comenzar el tratamiento con RMC-5552.

6. Los participantes deben haber completado el tratamiento con quimioterapia o inhibidores de la tirosina quinasa al menos 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de comenzar el tratamiento con RMC-5552.

   1. Para nitrosourea y mitomicina C, los participantes deben haber completado el tratamiento al menos 6 semanas antes de la primera dosis de RMC-5552.
7. Los participantes deben haber completado el tratamiento con productos biológicos/anticuerpos monoclonales, terapia hormonal e inmunoterapia al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento con RMC-5552.
8. Los participantes deben tener una edad >=18 años.
9. Los participantes deben tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 o Karnofsky Performance > 70.
10. Los participantes deben tener una esperanza de vida > 12 semanas.

11. Los participantes deben demostrar una función adecuada de los órganos 14 días antes de comenzar el tratamiento con RMC-5552 como se define a continuación:

    1. Función adecuada de la médula ósea:

       - Recuento absoluto de neutrófilos >=1.500/microlitro (mcL).

       - Plaquetas >=100.000/mcL.

    2. Función hepática adecuada:

       - Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales, a menos que esté elevada debido al síndrome de Gilbert y la bilirrubina directa esté dentro de los límites normales.

       - Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT))

       - Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT))

    3. Función renal adecuada:

       • Creatinina
       • Depuración de creatinina Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault, a menos que existan datos que respalden el uso seguro a valores de función renal inferiores, no inferiores a 30 ml/min/1,73 m ^ 2.

12. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades/eventos adversos (AA) de la terapia anticancerígena previa hasta el Grado 1 o dentro de los límites normales o el grado inicial (según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del NCI, versión 5), excepto por lo siguiente:

    - Alopecia

    - Neuropatía periférica previa de grado 2

    - Anemia de grado 2

    - Linfopenia de grado 2, para participantes con tratamiento previo con temozolomida

13. Los participantes con hipotiroidismo deben recibir una dosis estable de terapia de reemplazo de la tiroides durante al menos 60 días antes de la inscripción.
14. Los participantes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
15. Las personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
16. Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
17. Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para las personas con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
18. Las participantes femeninas en edad fértil y los participantes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar siempre formas anticonceptivas altamente efectivas durante el curso del estudio y durante al menos 3 meses después de la finalización de la intervención del estudio. El uso de anticonceptivos por parte de hombres y mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa dentro de los 14 días posteriores al comienzo de la intervención del estudio. Los participantes masculinos deben abstenerse de donar esperma durante el curso del estudio y durante al menos 3 meses después de la finalización de la intervención del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Participantes que hayan recibido tratamiento con terapia antitumoral (aprobada o experimental) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de RMC-5552.
2. Participantes con cualquier tratamiento previo con un mTOR o un inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K).
3. Participantes con alguna contraindicación para los exámenes de resonancia magnética.

4. Participantes con cualquiera de las siguientes anomalías cardiovasculares:

   1. Hipertensión médicamente no controlada (p. ej., >=160 mmHg sistólica o >= 100 mmHg diastólica).
   2. Síndrome coronario agudo (p. ej., angina inestable, colocación de stent o angioplastia en la arteria coronaria, injerto de derivación) en los 6 meses anteriores.
   3. Historial o actual de arritmias inestables clínicamente significativas no controladas. Nota: Los participantes que tienen marcapasos para controlar las arritmias auriculares son candidatos para el estudio. Los participantes con fibrilación auricular médicamente controlada > 1 mes antes de la primera dosis de RMC-5552 son elegibles.
   4. Antecedentes de síndrome de QT largo congénito o intervalo QT prolongado corregido con el método de Fridericia (QTcF) > 480 ms (a menos que se tenga colocado un marcapasos)
   5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal institucional o < 50 %, el que sea menor
   6. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, Clase II de la New York Heart Association o superior.
5. Participantes con enfermedad pulmonar intersticial activa clínicamente significativa o neumonitis.

6. Se excluyen los participantes con glucosa en ayunas anormal (un nivel de glucosa en sangre en ayunas mayor o igual a 100 mg/dl), diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 no controlada.

   Nota: Participantes con diabetes tipo 2 con hemoglobina A1C < 8 %, glucosa en sangre en ayunas

7. Participantes con una infección activa que requiera terapia sistémica dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis de RMC-5552.
8. Participantes con síndrome respiratorio agudo severo activo conocido coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
9. Participantes con infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no tratada (recuento de células T CD4+ ≤350 células/μL y presencia de infecciones oportunistas que definen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en los últimos 12 meses. Nota: La terapia antirretroviral está permitida pero no debe entrar en conflicto con otras restricciones del estudio y el sujeto debe estar en un tratamiento establecido durante al menos 28 días y tener una carga viral del VIH inferior a 400 copias/mL antes de la inscripción).
10. Participantes con hepatitis B activa o crónica (positivo para antígeno de superficie de hepatitis B con virus de hepatitis B detectado) o C (positivo para ácido ribonucleico (ARN) de hepatitis C).
11. Participantes con antecedentes de reacción alérgica grave a cualquiera de los componentes de la intervención del estudio.
12. Participantes que planean someterse a una cirugía mayor dentro de los 3 meses anteriores a su primera dosis de RMC-5552 (excepto la resección del tumor estándar de atención (SOC) para los participantes de la Cohorte B). En todos los casos, el participante debe estar suficientemente recuperado y estable antes de la administración de la intervención del estudio.
13. Participantes con estomatitis o mucositis de cualquier grado.
14. Los participantes con cualquier condición médica concurrente inestable o clínicamente significativa conocida (p. ej., abuso de sustancias, enfermedad intercurrente no controlada que incluye infección activa, trombosis arterial sintomática y embolia pulmonar, etc.) que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad de un sujeto, tener un impacto en su supervivencia esperada hasta el final de la participación en el estudio, y/o afectar su capacidad para cumplir con el protocolo.

15. Quedan excluidos los participantes que reciben terapias oncológicas específicas:

    • Antecedentes de tratamiento con inhibidores de mTOR y/o PI3K aprobados o experimentales.
    • Tratamiento con quimioterapia o inhibidor de la tirosina quinasa dentro de los 14 días o 5 vidas medias (para nitrosourea y mitomicina C dentro de las 6 semanas) de RMC-5552, lo que sea más prolongado.
    • Tratamiento con productos biológicos/anticuerpos monoclonales o terapia hormonal dentro de los 28 días de C1D1.
    • Tratamiento con radioterapia dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento con RMC-5552.
    • Tratamiento con inmunoterapia (p. ej., inhibidores de puntos de control) dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento con RMC-5552.
    • Tratamiento con cualquier otro tratamiento contra el cáncer dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento con RMC-5552.
16. Tratamiento con cualquier otro fármaco en investigación (excluyendo las vacunas COVID-19) dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento con RMC-5552.
17. Participantes que requieren medicación que se sabe que prolonga el intervalo QTc.
18. Participantes que requieren tratamiento con un medicamento que sea un inductor fuerte del citocromo P450 (CYP) 3A4 y/o un inhibidor fuerte del CYP3A4 dependiente del tiempo.

18. Mujeres participantes que están embarazadas o amamantando. 20 Participantes con antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis 21. Participantes con toxicidad no resuelta de la terapia anterior con la excepción de linfopenia (para participantes con temozolomida anterior) y alopecia.

22. Participantes diagnosticados con GBM infratentorial, un tumor fuera del cerebro o gliomatosis cerebri.

23. Se excluyen los participantes con antecedentes de (hace menos de 5 años) o malignidad concurrente. Nota: Las excepciones incluyen neoplasias malignas previas consideradas clínicamente insignificantes y para las cuales no se requiere tratamiento anticanceroso sistémico (p. ej., carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel después de una resección quirúrgica curativa; carcinoma in situ del cuello uterino después de una cirugía curativa). resección). Se requiere la aprobación del PI para las excepciones.

24. Participantes con antecedentes de accidente cerebrovascular cerebrovascular en los 6 meses anteriores o ataque isquémico transitorio en los 3 meses anteriores