RMC-5552 Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

Für Kohorte A und C (nicht chirurgisch):

1. Die Teilnehmer müssen nach dem Standardbehandlungsschema (Operation und Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie oder +/- Tumorbehandlungsfeldtherapie) ein histologisch oder zytologisch bestätigtes 1. Wiederauftreten von GBM haben, das wieder aufgetreten ist oder fortgeschritten ist (gemäß Standard-Antwortbewertung in neuroonkologischen Kriterien (RANO)). TTF), +/- konkordanter Prüfagent).
2. Die Teilnehmer haben eine messbare Erkrankung gemäß RANO-Kriterien bestätigt.

Für Kohorte B (chirurgisch):

1. Die Teilnehmer müssen ein 1. Wiederauftreten von GBM haben, das wieder aufgetreten ist oder fortgeschritten ist (gemäß RANO-Standardkriterien) nach dem Standardbehandlungsschema (Operation und Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie) oder +/- Tumorbehandlungsfeldtherapie (TTF), +/- übereinstimmendes Prüfmittel) und ein Kandidat für eine wiederholte Resektion gemäß dem Behandlungsstandard sein
2. Die Teilnehmer planen eine routinemäßige Operation zur Resektion von Hirntumoren.
3. Bestätigte messbare Erkrankung gemäß RANO vor der chirurgischen Resektion.

4. Archivgewebe verfügbar in Form eines formalinfixierten paraffineingebetteten Blocks (Probe aus dem diagnostischen Tumor). Wenn dies nicht möglich ist, 20 Objektträger frisch präparierter, ungefärbter 4-5 μm-Schnitte aus dem archivierten Tumorblock.

   Für alle Kohorten (A, B und C):

5. Die Teilnehmer müssen die adjuvante Strahlentherapie mindestens 12 Wochen vor Beginn der Behandlung mit RMC-5552 abgeschlossen haben.

6. Die Teilnehmer müssen die Behandlung mit Chemotherapie oder Tyrosinkinase-Inhibitoren mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) abgeschlossen haben, bevor sie mit der Behandlung mit RMC-5552 beginnen.

   1. Für Nitrosoharnstoff und Mitomycin C müssen die Teilnehmer die Behandlung mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis von RMC-5552 abgeschlossen haben.
7. Die Teilnehmer müssen die Behandlung mit Biologika/monoklonalen Antikörpern, Hormontherapie und Immuntherapie mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit RMC-5552 abgeschlossen haben.
8. Die Teilnehmer müssen >=18 Jahre alt sein.
9. Die Teilnehmer müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 oder eine Karnofsky-Leistung > 70 haben.
10. Die Teilnehmer müssen eine Lebenserwartung > 12 Wochen haben.

11. Die Teilnehmer müssen 14 Tage vor Beginn der Behandlung mit RMC-5552 wie unten definiert eine angemessene Organfunktion nachweisen:

    1. Ausreichende Knochenmarkfunktion:

       - Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/Mikroliter (mcL).

       - Thrombozyten >= 100.000/μl.

    2. Ausreichende Leberfunktion:

       - Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen, es sei denn, es ist aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht und das direkte Bilirubin liegt innerhalb der normalen Grenzen.

       - Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT))

       - Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT))

    3. Ausreichende Nierenfunktion:

       • Kreatinin
       • Kreatinin-Clearance Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten unterstützen, nicht unter 30 ml/min/1,73 m^2.

12. Die Teilnehmer müssen sich von allen Toxizitäten/Nebenwirkungen (AE) aus einer vorherigen Krebstherapie auf Grad 1 oder innerhalb der normalen Grenzen oder des Ausgangsgrades (gemäß NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5) erholt haben, mit Ausnahme der folgenden:

    - Alopezie

    - Grad 2 vorherige periphere Neuropathie

    - Anämie Grad 2

    - Lymphopenie Grad 2, für Teilnehmer mit vorheriger Temozolomid-Therapie

13. Teilnehmer mit Hypothyreose müssen mindestens 60 Tage vor der Einschreibung eine stabile Dosis einer Schilddrüsenersatztherapie erhalten.
14. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
15. Personen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet.
16. Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie nicht nachweisbar sein, falls angezeigt.
17. Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Personen mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
18. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen sich verpflichten, während des Studienverlaufs und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Studienintervention stets hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden. Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Männer und Frauen sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienintervention einen negativen Blutschwangerschaftstest haben. Männliche Teilnehmer müssen während des Studienverlaufs und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Studienintervention auf eine Samenspende verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn von RMC-5552 eine Behandlung mit einer Antitumortherapie (zugelassen oder experimentell) erhalten haben.
2. Teilnehmer mit einer vorherigen Behandlung mit einem mTOR- oder Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Inhibitor.
3. Teilnehmer mit Kontraindikationen für MRT-Untersuchungen.

4. Teilnehmer mit einer der folgenden kardiovaskulären Anomalien:

   1. Medizinisch unkontrollierter Bluthochdruck (z. B. >= 160 mmHg systolisch oder >= 100 mmHg diastolisch).
   2. Akute Koronarsyndrome (z. B. instabile Angina pectoris, Koronararterien-Stenting oder Angioplastie, Bypass-Operation) innerhalb der letzten 6 Monate.
   3. Vorgeschichte oder aktuelle unkontrollierte klinisch signifikante instabile Arrhythmien. Hinweis: Teilnehmer mit Herzschrittmachern zur Kontrolle atrialer Arrhythmien sind Kandidaten für die Studie. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit medizinisch kontrolliertem Vorhofflimmern > 1 Monat vor der ersten Dosis von RMC-5552.
   4. Anamnestisch angeborenes Long-QT-Syndrom oder verlängertes QT-Intervall, korrigiert mit der Fridericia-Methode (QTcF) > 480 ms (sofern kein Schrittmacher vorhanden ist)
   5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts oder < 50 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist
   6. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Klasse II der New York Heart Association oder höher.
5. Teilnehmer mit aktiver, klinisch signifikanter interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis.

6. Teilnehmer mit anormalem Nüchternzucker (ein Nüchternblutzuckerwert von mindestens 100 mg/dL), Typ-1-Diabetes oder unkontrolliertem Typ-2-Diabetes sind ausgeschlossen.

   Hinweis: Teilnehmer mit Typ-2-Diabetes mit Hämoglobin A1C < 8 %, Nüchternblutzucker

7. Teilnehmer mit einer aktiven Infektion, die innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Dosis von RMC-5552 eine systemische Therapie erfordert.
8. Teilnehmer mit bekanntem aktiven schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
9. Teilnehmer mit aktiver, unbehandelter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (CD4+ T-Zellzahlen ≤ 350 Zellen/μl und Vorliegen eines erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS)-definierende opportunistische Infektionen in den letzten 12 Monaten. Hinweis: Eine antiretrovirale Therapie ist zulässig, darf jedoch nicht mit anderen Studienbeschränkungen in Konflikt geraten, und der Proband muss mindestens 28 Tage lang eine etablierte Behandlung erhalten und vor der Aufnahme eine HIV-Viruslast von weniger als 400 Kopien/ml aufweisen).
10. Teilnehmer mit aktiver oder chronischer Hepatitis B (positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen mit nachgewiesenem Hepatitis-B-Virus) oder C (positiv für Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA)).
11. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf eine der Interventionskomponenten der Studie.
12. Teilnehmer, die eine größere Operation innerhalb von 3 Monaten vor ihrer ersten Dosis von RMC-5552 planen (mit Ausnahme der Standard-of-Care (SOC)-Tumorresektion für Teilnehmer der Kohorte B). In allen Fällen muss der Teilnehmer vor der Verabreichung der Studienintervention ausreichend erholt und stabil sein.
13. Teilnehmer mit Stomatitis oder Mukositis jeden Grades.
14. Teilnehmer mit bekannten instabilen oder klinisch signifikanten Begleiterkrankungen (z. B. Drogenmissbrauch, unkontrollierte interkurrente Erkrankung einschließlich aktiver Infektion, symptomatischer arterieller Thrombose und Lungenembolie usw.), die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit gefährden würden a Probanden, Auswirkungen auf ihr erwartetes Überleben bis zum Ende der Studienteilnahme haben und/oder ihre Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten, beeinträchtigen.

15. Teilnehmer, die spezifische onkologische Therapien erhalten, sind ausgeschlossen:

    • Vorgeschichte der Behandlung mit zugelassenen oder experimentellen mTOR- und/oder PI3K-Inhibitoren.
    • Behandlung mit Chemotherapie oder Tyrosinkinase-Inhibitor innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (für Nitrosoharnstoff und Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen) von RMC-5552, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
    • Behandlung mit Biologika/monoklonalen Antikörpern oder Hormontherapie innerhalb von 28 Tagen nach C1D1.
    • Behandlung mit Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung mit RMC-5552.
    • Behandlung mit Immuntherapie (z. B. Checkpoint-Inhibitoren) innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung mit RMC-5552.
    • Behandlung mit einem anderen Krebsmedikament innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung mit RMC-5552.
16. Behandlung mit anderen Prüfpräparaten (ausgenommen COVID-19-Impfstoffe) innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung mit RMC-5552.
17. Teilnehmer, die Medikamente benötigen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern.
18. Teilnehmer, die eine Behandlung mit einem Medikament benötigen, das ein starker Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Induktor und/oder ein zeitabhängiger starker CYP3A4-Inhibitor ist.

18. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen. 20. Teilnehmer mit klinisch signifikanter Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktuellem Alkoholmissbrauch oder Zirrhose 21. Teilnehmer mit ungelöster Toxizität durch vorherige Therapie mit Ausnahme von Lymphopenie (für Teilnehmer mit vorherigem Temozolomid) und Alopezie.

22. Teilnehmer, bei denen infratentorielles GBM, ein Tumor außerhalb des Gehirns, oder Gliomatosis cerebri diagnostiziert wurde.

23. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte (< 5 Jahre) oder einer gleichzeitigen bösartigen Erkrankung sind ausgeschlossen. Hinweis: Ausnahmen sind frühere maligne Erkrankungen, die als klinisch unbedeutend angesehen werden und für die keine systemische Krebsbehandlung erforderlich ist (z. B. Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut nach kurativer chirurgischer Resektion; Karzinom in situ des Gebärmutterhalses nach kurativer Operation Resektion). Ausnahmen bedürfen der Zustimmung des PI.

24. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate oder einer transitorischen ischämischen Attacke innerhalb der letzten 3 Monate