Studie ANV419 samotného nebo v kombinaci se schválenou léčbou u pacientů s kožním melanomem (ANV419-101).

Kritéria pro zařazení:

• Musí poskytnout písemný informovaný souhlas se studií;
• Musí být schopen dodržovat protokol podle posouzení vyšetřovatele;
• jsou v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let;
• Mít histologicky potvrzené stadium 3 (neresekabilní) nebo stadium 4 (metastatické) CM, podle American Joint Committee on Cancer staging system, osmé vydání;
• Měli progresi onemocnění během léčby protilátkou anti-PD-1/anti-PD-L1 před zařazením do studie nebo progresi onemocnění během 6 měsíců od adjuvantní anti-PD-1 protilátky. U metastatického onemocnění musí pacienti podstoupit 1 linii imunoterapie (režim obsahující anti-PD-1, anti-PD-L1 a/nebo CTLA-4) a musí mít alespoň stabilní odpověď onemocnění po dobu alespoň 6 týdnů;
• Pacienti musí mít potvrzené výsledky stavu mutace BRAF. Pacienti s mutací BRAF musí být před zařazením do studie léčeni inhibitorem BRAF a MEK;
• Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST;
• mít stav výkonu 0 nebo 1 na ECOG Performance Status;
• Mít adekvátní orgánové funkce definované v protokolu;
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě a negativní těhotenský test (moč nebo sérum) do 72 hodin před 1. dnem studie. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test, který musí být negativní, aby byla pacientka způsobilá;
• Pacientky, které nejsou po menopauze a které nepodstoupily chirurgickou sterilizaci, musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během léčebného období a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Musí také souhlasit, že nebudou darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) ve stejném časovém rámci; a
• Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce a bariérové ​​antikoncepce (kondom) během období léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Musí také souhlasit, že nebudou darovat sperma ve stejném časovém rámci.

Kritéria vyloučení:

• Obdrželi zkoumanou látku (včetně zkoušeného zařízení) během 4 týdnů nebo intervalu 5 poločasů příslušné zkoušené látky před 1. dnem studie, podle toho, co je delší, s vyloučením anti-PD-1/anti-PD- L1 protilátka podávaná buď jako jediné činidlo nebo jako kombinace obsahující non-CTLA-4 protilátku (např. protilátka proti genu 3 aktivující lymfocyty);
• Máte známou přecitlivělost na ANV419 nebo na kteroukoli pomocnou látku, jako je sacharóza, histidin nebo polysorbát 80. Pouze pro kombinovaná ramena: Přecitlivělost na pembrolizumab nebo ipilimumab nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku;
• Pouze pro kombinovaná ramena: Předtím jste vysadili pembrolizumab nebo ipilimumab z důvodu nepřijatelné toxicity související s lékem (definované jako toxicity, které vyžadovaly imunosupresi druhé linie, tj. nekontrolované samotnými steroidy);
• mít hladinu LDH ≥2 × horní hranice normálu;
• Neuzdravili jste se (tj. ≤ 1. nebo na začátku studie s výjimkou alopecie nebo únavy [povoleno do 2. stupně]) z AE vyplývajících z předchozích imunoterapií. Pacienti, kteří mají autoimunitní AE kontrolované substituční terapií (tj. hypotyreóza) v důsledku předchozí léčby, jsou způsobilí za předpokladu, že byla zahájena substituční léčba a toxicita se vrátila na stupeň 1;
• Neuzdravili se (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z toxicit v důsledku dříve podané chemoterapie, cílené terapie malými molekulami nebo radiační terapie; Poznámka: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením léčby studovaným lékem adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence. Velký chirurgický zákrok je definován jako jakýkoli chirurgický zákrok vyžadující vstup do tělesné dutiny (např. hrudníku, břicha nebo mozku), odstranění orgánu, normální anatomickou změnu nebo náhradu kloubu. Menší chirurgický zákrok je definován jako jakýkoli chirurgický zákrok, při kterém jsou změněny řezy kůže, sliznice nebo pojivové tkáně (např. biopsie, šedý zákal, endoskopické výkony atd.).
• byl diagnostikován uveální/oční nebo slizniční melanom;
• Máte známou další malignitu (včetně všech in-situ karcinomů), která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii nebo in situ karcinom děložního čípku, nebo pacientky, které dokončily léčbu zaměřenou na rakovinu ≥ 2 roky před zařazením do studie a mají známky stabilního onemocnění nebo žádné známky choroba;
• Mít aktivní metastázy do centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před prvním dnem studie a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu nebo byly stabilní po dobu alespoň 7 dnů), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a neužívají steroidy alespoň 7 dní před studiem léku. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu;
• mít diagnózu imunodeficience nebo dostávat imunosupresivní léčbu během 7 dnů před 1. dnem studie;
• Dostávají systémový steroid > 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent nebo jakýkoli jiný imunosupresivní lék v jakékoli dávce. Lokální steroidní terapie (např. ušní, oční, intraartikulární nebo inhalační léky) jsou přijatelné;
• Máte aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby;
• mít známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy;
• Mít aktivní (měřitelné) a nekontrolované (nereagující na současnou terapii) infekční onemocnění (bakteriální, plísňové, virové nebo protozoické);
• mít v anamnéze akutní koronární příhodu (např. infarkt myokardu) během 3 měsíců před 1. dnem studie, nekontrolované a symptomatické onemocnění koronárních tepen nebo městnavé srdeční selhání, třída III/IV podle New York Heart Association;
• mít průměrný interval QTcF >470 ms při screeningu;
• mít v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího zkoušejícího;
• mít známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie;
• jsou těhotné nebo kojící nebo očekávají, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku;
• Je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) (nebo jsou pozitivní na HIV 1 nebo 2 při screeningu), pokud nejsou splněna následující kritéria: počet CD4+ lymfocytů >350 µL; Během posledních 12 měsíců neměl v anamnéze oportunní infekce definující syndrom získané imunodeficience (AIDS); být na zavedené antiretrovirové léčbě po dobu nejméně 4 týdnů; a mají virovou nálož HIV <400 kopií/ml před prvním dnem studie. Poznámka: Pacienti se silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4 nebo silnými induktory CYP3A4 musí být před zahájením studie převedeni na alternativní účinný režim antiretrovirové terapie nebo jsou vyloučeny, pokud režim před 1. dnem studie nelze změnit.
• Máte nekontrolovanou infekci hepatitidou B nebo hepatitidou C; nebo Poznámka: Pacienti s hepatitidou B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B), kteří mají kontrolovanou infekci (sérová DNA viru hepatitidy B polymerázovou řetězovou reakcí, která je pod hranicí detekce a dostávají antivirovou léčbu hepatitidy B), jsou povoleni. Pacienti s kontrolovanými infekcemi musí podstupovat pravidelné sledování DNA viru hepatitidy B. Poznámka: Pacienti s hepatitidou C (pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C), kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná RNA viru hepatitidy C polymerázovou řetězovou reakcí buď spontánně nebo jako odpověď na úspěšnou předchozí léčbu proti viru hepatitidy C), jsou povoleni.
• dostali živou vakcínu do 30 dnů od prvního dne studie; Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Pouze pro kombinovaná ramena: Po transplantaci solidních orgánů nebo hematopoetických kmenových buněk.