En undersøgelse af ANV419 alene eller i kombination med godkendt behandling hos patienter med kutant melanom (ANV419-101).

Inklusionskriterier:

• Skal give skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen;
• Skal være i stand til at overholde protokollen som vurderet af efterforskeren;
• Er ≥18 år gammel på dagen for underskrivelse af informeret samtykke;
• Har histologisk bekræftet trin 3 (ikke-operabel) eller trin 4 (metastatisk) CM, ifølge American Joint Committee on Cancer iscenesættelsessystem, ottende udgave;
• Har oplevet sygdomsprogression under behandling med anti-PD-1/anti-PD-L1-antistof før studieindskrivning eller sygdomsprogression inden for 6 måneder med adjuverende anti-PD-1-antistof. I den metastatiske indstilling skal patienter have modtaget 1 linje af immunterapi (kur indeholdende anti-PD-1, anti-PD-L1 og/eller CTLA-4) og have oplevet mindst et stabilt sygdomsrespons i mindst 6 uger;
• Patienterne skal have bekræftede resultater af BRAF-mutationsstatus. Patienter med BRAF-mutation skal have modtaget behandling med en BRAF- og MEK-hæmmer før studieindskrivning;
• Har målbar sygdom baseret på RECIST;
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Status;
• Har tilstrækkelige organfunktioner som defineret i henhold til protokol;
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screeningsbesøget og en negativ (urin eller serum) graviditetstest inden for 72 timer før undersøgelsesdag 1. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet og skal være negativ for at patienten er berettiget;
• Kvindelige patienter, som ikke er postmenopausale, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering, skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. De skal også acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) inden for samme tidsramme; og
• Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder og barriereprævention (kondom) i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. De skal også acceptere ikke at donere sæd inden for samme tidsramme.

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget forsøgsmiddel (inklusive forsøgsudstyr) inden for 4 uger eller et interval på 5 halveringstider af det respektive forsøgsmiddel før undersøgelsesdag 1, alt efter hvad der er længst, med udelukkelse af en anti-PD-1/anti-PD- L1-antistof givet som enten et enkelt middel eller ikke-CTLA-4-antistofholdig kombination (f.eks. anti-lymfocytaktiveringsgen 3-antistof);
• Har en kendt overfølsomhed over for ANV419 eller over for et eller flere af hjælpestofferne, såsom saccharose, histidin eller polysorbat 80. Kun til kombinationsarme: Har overfølsomhed over for pembrolizumab eller ipilimumab eller et eller flere af deres hjælpestoffer;
• Kun for kombinationsarme: Har tidligere seponeret pembrolizumab eller ipilimumab på grund af uacceptabel lægemiddelrelateret toksicitet (defineret som toksiciteter, der krævede anden linje immunsuppression, dvs. ikke kontrolleret af steroider alene);
• Har et LDH-niveau på ≥2 × øvre normalgrænse;
• Er ikke kommet sig (dvs. ≤grad 1 eller ved baseline med undtagelse af alopeci eller træthed [op til grad 2 tilladt]) fra AE'er som følge af tidligere immunterapier. Patienter, som har autoimmune bivirkninger kontrolleret af substitutionsterapi (dvs. hypothyroidisme) på grund af tidligere behandling, er kvalificerede, forudsat at erstatningsterapi er påbegyndt, og toksiciteten er vendt tilbage til grad 1;
• Er ikke kommet sig (dvs. ≤Grade 1 eller ved baseline) fra toksiciteter på grund af en tidligere administreret tidligere kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling; Bemærk: Hvis patienten modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før studiemedicinen påbegyndes. Større kirurgi er defineret som enhver operation, der kræver indgang i et kropshulrum (f.eks. bryst, mave eller hjerne), organfjernelse, normal anatomiændring eller ledudskiftning. Mindre operation er defineret som enhver operation, hvor hud-, slimhinde- eller bindevævssektioner er ændret (f.eks. biopsi, grå stær, endoskopiske procedurer osv.).
• Er blevet diagnosticeret med uveal/okulært eller slimhinde melanom;
• Har en kendt yderligere malignitet (inklusive alle in-situ carcinomer), som er fremadskridende eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft eller patienter, der har afsluttet cancer-rettet behandling ≥2 år før indskrivning og har tegn på stabil sygdom eller ingen tegn på sygdom;
• Har aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst 4 uger før undersøgelsesdag 1 og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline eller har været stabile i mindst 7 dage), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før undersøgelseslægemidlet. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet;
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager immunsuppressiv behandling inden for 7 dage før undersøgelsesdag 1;
• Får systemisk steroid >10 mg prednison dagligt eller tilsvarende eller anden immunsuppressiv medicin på ethvert dosisniveau. Lokale steroidterapier (f.eks. øre-, oftalmisk, intraartikulær eller inhaleret medicin) er acceptable;
• Har en aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling;
• Har en kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis;
• Har aktiv (målbar) og ukontrolleret (reagerer ikke på nuværende terapi) infektionssygdom (bakteriel, svampe, viral eller protozoisk);
• Har en historie med en akut koronar hændelse (f.eks. myokardieinfarkt) inden for 3 måneder før studiedag 1, ukontrolleret og symptomatisk koronararteriesygdom eller kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse III/IV;
• Har et gennemsnitligt QTcF-interval >470 msek ved screening;
• Har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller det er ikke i patientens bedste interesse at deltage efter den behandlende efterforskers mening;
• Har kendt psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i undersøgelsen;
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet;
• Er kendt for at være positiv med human immundefektvirus (HIV) (eller tester positiv for HIV 1 eller 2 ved screening), medmindre følgende kriterier er opfyldt: CD4+ lymfocyttal >350 µL; Havde ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner inden for de seneste 12 måneder; Har været i etableret antiretroviral behandling i mindst 4 uger; og har en HIV-virusbelastning på <400 kopier/ml før undersøgelsesdag 1. Bemærk: Patienter på stærke cytokrom P450 (CYP)3A4-hæmmere eller stærke CYP3A4-inducere skal skiftes til en alternativ effektiv antiretroviral behandlingsregime før undersøgelsesbehandlingen eller udelukkes, hvis kur før undersøgelsesdag 1 ikke kan ændres.
• Har ukontrolleret hepatitis B-infektion eller hepatitis C-infektion; eller Bemærk: Patienter med hepatitis B (positivt hepatitis B overfladeantigen), som har kontrolleret infektion (serum hepatitis B virus DNA ved polymerasekædereaktion, der er under detektionsgrænsen og modtager antiviral behandling for hepatitis B), er tilladt. Patienter med kontrollerede infektioner skal gennemgå periodisk monitorering af hepatitis B-virus-DNA. Bemærk: Patienter med hepatitis C (positivt hepatitis C-virus-antistof), som har kontrolleret infektion (upåviselig hepatitis C-virus-RNA ved polymerasekædereaktion enten spontant eller som reaktion på et vellykket tidligere forløb med anti-hepatitis C-virusbehandling) er tilladt.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter undersøgelsesdag 1; Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Kun for kombinationsarme: Har modtaget solid organ- eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation.