Un estudio de ANV419 solo o en combinación con un tratamiento aprobado en pacientes con melanoma cutáneo (ANV419-101).

Criterios de inclusión:

• Debe proporcionar un consentimiento informado por escrito para el estudio;
• Debe ser capaz de cumplir con el Protocolo a juicio del Investigador;
• Tiene ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado;
• Tener CM en estadio 3 (irresecable) o estadio 4 (metastásico) confirmado histológicamente, según el sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer, octava edición;
• Haber experimentado progresión de la enfermedad durante el tratamiento con anticuerpos anti-PD-1/anti-PD-L1 antes de la inscripción en el estudio o progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores al anticuerpo anti-PD-1 adyuvante. En el entorno metastásico, los pacientes deben haber recibido 1 línea de inmunoterapia (régimen que contiene anti-PD-1, anti-PD-L1 y/o CTLA-4) y haber experimentado al menos una respuesta estable de la enfermedad durante al menos 6 semanas;
• Los pacientes deben tener resultados confirmados del estado de mutación BRAF. Los pacientes con mutación BRAF deben haber recibido tratamiento con un inhibidor de BRAF y MEK antes de la inscripción en el estudio;
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST;
• Tener un estado de desempeño de 0 o 1 en el Estado de desempeño de ECOG;
• Tener funciones orgánicas adecuadas según lo definido por el protocolo;
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo negativa (en orina o suero) dentro de las 72 horas anteriores al día 1 del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero y debe ser negativa para que la paciente sea elegible;
• Las pacientes que no sean posmenopáusicas y que no se hayan sometido a esterilización quirúrgica deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. También deben comprometerse a no donar óvulos (óvulos, ovocitos) durante el mismo período de tiempo; y
• Los pacientes varones con parejas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces y anticonceptivos de barrera (condones) durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. También deben comprometerse a no donar esperma durante el mismo período de tiempo.

Criterio de exclusión:

• Haber recibido el agente en investigación (incluido el dispositivo en investigación) dentro de las 4 semanas o un intervalo de 5 semividas del respectivo agente en investigación antes del Día 1 del estudio, lo que sea más largo, con la exclusión de un anti-PD-1/anti-PD- anticuerpo L1 administrado como agente único o combinación que no contiene anticuerpo CTLA-4 (p. ej., anticuerpo contra el gen 3 de activación de linfocitos);
• Tener hipersensibilidad conocida a ANV419 o a alguno de los excipientes, como sacarosa, histidina o polisorbato 80. Solo para brazos combinados: tiene hipersensibilidad a pembrolizumab o ipilimumab o cualquiera de sus excipientes;
• Únicamente para brazos combinados: Haber interrumpido previamente pembrolizumab o ipilimumab debido a toxicidad inaceptable relacionada con el fármaco (definida como toxicidad que requería inmunosupresión de segunda línea, es decir, no controlada solo con esteroides);
• Tener un nivel de LDH de ≥2 × límite superior de lo normal;
• No se han recuperado (es decir, ≤Grado 1 o al inicio con la excepción de alopecia o fatiga [hasta el Grado 2 permitido]) de AA resultantes de inmunoterapias previas. Los pacientes que tienen AA autoinmunes controlados por terapia de reemplazo (es decir, hipotiroidismo) debido a un tratamiento previo son elegibles siempre que se haya iniciado la terapia de reemplazo y la toxicidad haya regresado a Grado 1;
• No se han recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de las toxicidades debidas a una quimioterapia previa administrada previamente, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia; Nota: si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar con el fármaco del estudio. La cirugía mayor se define como cualquier cirugía que requiera la entrada a una cavidad del cuerpo (p. ej., tórax, abdomen o cerebro), extracción de órganos, alteración de la anatomía normal o reemplazo de articulaciones. La cirugía menor se define como cualquier cirugía en la que se alteran secciones de piel, mucosa o tejido conjuntivo (p. ej., biopsia, catarata, procedimientos endoscópicos, etc.).
• Haber sido diagnosticado con melanoma uveal/ocular o mucoso;
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida (incluidos todos los carcinomas in situ) que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se han sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer de cuello uterino in situ o pacientes que completaron la terapia dirigida contra el cáncer ≥2 años antes de la inscripción y tienen evidencia de enfermedad estable o sin evidencia de enfermedad;
• Tener metástasis activas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes del día 1 del estudio y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base o haya estado estable durante al menos 7 días), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no está usando esteroides durante al menos 7 días antes del fármaco del estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica;
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al día 1 del estudio;
• Están recibiendo esteroides sistémicos >10 mg de prednisona al día o equivalente o cualquier otro medicamento inmunosupresor en cualquier nivel de dosis. Las terapias con esteroides locales (p. ej., medicamentos óticos, oftálmicos, intraarticulares o inhalados) son aceptables;
• Tener una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico;
• Tener antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa;
• Tiene una enfermedad infecciosa activa (medible) y no controlada (que no responde a la terapia actual) (bacteriana, fúngica, viral o protozoica);
• Tener antecedentes de un evento coronario agudo (p. ej., infarto de miocardio) dentro de los 3 meses anteriores al Día 1 del estudio, enfermedad arterial coronaria sintomática y no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva Clase III/IV de la New York Heart Association;
• Tener un intervalo QTcF promedio >470 mseg en la selección;
• Tener antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o que no sea lo mejor para el paciente participar , a juicio del Investigador tratante;
• Tener trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio;
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio;
• Se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (o dan positivo para el VIH 1 o 2 en la selección), a menos que se cumplan los siguientes criterios: recuento de linfocitos CD4+ >350 µL; No tenía antecedentes de infecciones oportunistas definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en los últimos 12 meses; Ha estado en terapia antirretroviral establecida durante al menos 4 semanas; y Tener una carga viral del VIH de <400 copias/ml antes del día 1 del estudio. Nota: los pacientes que reciben inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP)3A4 o inductores potentes del CYP3A4 deben cambiarse a un régimen de terapia antirretroviral efectivo alternativo antes del tratamiento del estudio. o se excluyen si el régimen anterior al día 1 del estudio no se puede modificar.
• Tiene una infección por hepatitis B o una infección por hepatitis C no controlada; o Nota: Se permiten pacientes con hepatitis B (antígeno de superficie de hepatitis B positivo) que tienen una infección controlada (ADN del virus de la hepatitis B en suero por reacción en cadena de la polimerasa que está por debajo del límite de detección y que reciben terapia antiviral para la hepatitis B). Los pacientes con infecciones controladas deben someterse a un control periódico del ADN del virus de la hepatitis B. Nota: Se permiten pacientes con hepatitis C (anticuerpo positivo contra el virus de la hepatitis C) que tienen una infección controlada (ARN del virus de la hepatitis C indetectable por reacción en cadena de la polimerasa, ya sea de forma espontánea o en respuesta a un curso anterior exitoso de terapia contra el virus de la hepatitis C).
• Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del estudio Día 1; Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Solo para brazos combinados: han recibido un órgano sólido o un trasplante de células madre hematopoyéticas.