En studie av ANV419 ensam eller i kombination med godkänd behandling hos patienter med kutant melanom (ANV419-101).

Inklusionskriterier:

• Måste ge skriftligt informerat samtycke för studien;
• Måste kunna följa protokollet enligt bedömningen av utredaren;
• Är ≥18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke;
• Har histologiskt bekräftat Steg 3 (ooperbar) eller Steg 4 (metastatisk) CM, enligt American Joint Committee on Cancer staging system, åttonde upplagan;
• Har upplevt sjukdomsprogression under behandling med anti-PD-1/anti-PD-L1-antikropp före studieregistrering eller sjukdomsprogression inom 6 månader med adjuvant anti-PD-1-antikropp. I den metastaserade miljön måste patienterna ha fått en linje av immunterapi (regim innehållande anti-PD-1, anti-PD-L1 och/eller CTLA-4) och ha upplevt minst ett stabilt sjukdomssvar i minst 6 veckor;
• Patienterna måste ha bekräftade resultat av BRAF-mutationsstatus. Patienter med BRAF-mutation måste ha fått behandling med en BRAF- och MEK-hämmare innan studieregistreringen;
• Har mätbar sjukdom baserad på RECIST;
• Ha en prestandastatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Status;
• Ha adekvata organfunktioner enligt protokoll;
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screeningbesöket och ett negativt (urin eller serum) graviditetstest inom 72 timmar före studiedag 1. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas och måste vara negativt för att patienten ska vara berättigad;
• Kvinnliga patienter som inte är postmenopausala och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering måste gå med på att använda högeffektiva preventivmetoder under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. De måste också gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) under samma tidsram; och
• Manliga patienter med partners i fertil ålder måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel och barriärpreventivmedel (kondom) under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. De måste också gå med på att inte donera spermier under samma tidsram.

Exklusions kriterier:

• Har fått prövningsmedel (inklusive prövningsapparat) inom 4 veckor eller ett intervall på 5 halveringstider av respektive undersökningsmedel före studiedag 1, beroende på vilket som är längst, med undantag för en anti-PD-1/anti-PD- L1-antikropp ges som antingen ett enda medel eller icke-CTLA-4-antikroppsinnehållande kombination (t.ex. anti-lymfocytaktiveringsgen 3-antikropp);
• Har en känd överkänslighet mot ANV419 eller mot något av hjälpämnena, såsom sackaros, histidin eller polysorbat 80. Endast för kombinationsarmar: Har överkänslighet mot pembrolizumab eller ipilimumab eller något av deras hjälpämnen;
• Endast för kombinationsarmar: Har tidigare avbrutit pembrolizumab eller ipilimumab på grund av oacceptabel läkemedelsrelaterad toxicitet (definierad som toxicitet som krävde andra linjens immunsuppression, dvs. inte kontrolleras av enbart steroider);
• Har en LDH-nivå på ≥2 × den övre normalgränsen;
• Har inte återhämtat sig (dvs. ≤Grad 1 eller vid baslinjen med undantag av alopeci eller trötthet [upp till grad 2 tillåten]) från biverkningar som härrör från tidigare immunterapier. Patienter som har autoimmuna biverkningar kontrollerade av ersättningsterapi (dvs hypotyreos) på grund av tidigare behandling är berättigade förutsatt att ersättningsterapi har påbörjats och toxiciteten har återgått till grad 1;
• Har inte återhämtat sig (dvs. ≤Grad 1 eller vid baslinjen) från toxicitet på grund av en tidigare administrerad tidigare kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling; Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studieläkemedlet påbörjades. Stor operation definieras som varje operation som kräver inträde i en kroppshåla (t.ex. bröst, buk eller hjärna), organborttagning, normal anatomiförändring eller ledbyte. Mindre operation definieras som varje operation där hud-, slemhinne- eller bindvävssektioner förändras (t.ex. biopsi, grå starr, endoskopiska procedurer, etc).
• Har diagnostiserats med uvealt/okulärt eller mukosalt melanom;
• Har en känd ytterligare malignitet (inklusive alla in-situ karcinom) som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer eller patienter som avslutat cancerriktad behandling ≥2 år före inskrivningen och har tecken på stabil sjukdom eller inga tecken på sjukdom;
• Har aktiva metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 4 veckor före studiedag 1 och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen eller har varit stabila i minst 7 dagar), inte har några bevis på nya eller förstorande hjärnmetastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före studieläkemedlet. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet;
• Har en diagnos av immunbrist eller får immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före studiedag 1;
• Får systemisk steroid >10 mg prednison dagligen eller motsvarande eller någon annan immunsuppressiv medicin oavsett dosnivå. Lokala steroidterapier (t.ex. öron-, oftalmiska, intraartikulära eller inhalerade läkemedel) är acceptabla;
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc) anses inte vara en form av systemisk behandling;
• Har en känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit;
• Har aktiv (mätbar) och okontrollerad (svarar inte på aktuell terapi) infektionssjukdom (bakteriell, svamp, viral eller protozoisk);
• Har en historia av en akut kranskärlshändelse (t.ex. hjärtinfarkt) inom 3 månader före studiedag 1, okontrollerad och symptomatisk kranskärlssjukdom eller kronisk hjärtsvikt New York Heart Association klass III/IV;
• Ha ett genomsnittligt QTcF-intervall >470 msek vid screening;
• Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet, eller så är det inte i patientens bästa intresse att delta , enligt den behandlande utredarens åsikt;
• Har känt till psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med studiens krav;
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet;
• Är kända för att vara positiva för humant immunbristvirus (HIV) (eller testar positivt för HIV 1 eller 2 vid screening), såvida inte följande kriterier är uppfyllda: CD4+-lymfocytantal >350 µL; Hade ingen historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande opportunistiska infektioner under de senaste 12 månaderna; Har varit på etablerad antiretroviral behandling i minst 4 veckor; och ha en HIV-virusmängd på <400 kopior/ml före studiedag 1. Obs! Patienter på starka cytokrom P450 (CYP)3A4-hämmare eller starka CYP3A4-inducerare måste bytas till en alternativ effektiv antiretroviral behandlingsregim innan studiebehandlingen påbörjas eller utesluts om kuren före studiedag 1 inte kan ändras.
• Har okontrollerad hepatit B-infektion eller hepatit C-infektion; eller Obs: Patienter med hepatit B (positivt hepatit B ytantigen) som har kontrollerad infektion (serum hepatit B virus DNA genom polymeraskedjereaktion som ligger under detektionsgränsen och som får antiviral behandling för hepatit B) är tillåtna. Patienter med kontrollerade infektioner måste genomgå periodisk övervakning av hepatit B-virus-DNA. Obs: Patienter med hepatit C (positiv hepatit C-virusantikropp) som har kontrollerad infektion (odetekterbart hepatit C-virus-RNA genom polymeraskedjereaktion antingen spontant eller som svar på en framgångsrik tidigare behandling mot hepatit C-virus) är tillåtna.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter studiedag 1; Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Endast för kombinationsarmar: Har genomgått transplantation av solida organ eller hematopoetisk stamcell.