Badanie ANV419 samodzielnie lub w połączeniu z zatwierdzonym leczeniem u pacjentów z czerniakiem skóry (ANV419-101).

Kryteria przyjęcia:

• Musi przedstawić pisemną świadomą zgodę na badanie;
• Musi być w stanie przestrzegać Protokołu zgodnie z oceną Badacza;
• Mają ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody;
• Mieć potwierdzone histologicznie stadium 3 (nieoperacyjne) lub stadium 4 (przerzuty) CM, zgodnie z systemem oceny stopnia zaawansowania American Joint Committee on Cancer, wydanie ósme;
• Doświadczyli progresji choroby podczas leczenia przeciwciałem anty-PD-1/anty-PD-L1 przed włączeniem do badania lub progresji choroby w ciągu 6 miesięcy od adiuwantowego przeciwciała anty-PD-1. W przypadku przerzutów pacjenci muszą otrzymać 1 linię immunoterapii (schemat zawierający anty-PD-1, anty-PD-L1 i/lub CTLA-4) i u których wystąpiła co najmniej stabilna odpowiedź choroby przez co najmniej 6 tygodni;
• Pacjenci muszą mieć potwierdzone wyniki statusu mutacji BRAF. Pacjenci z mutacją BRAF musieli otrzymać leczenie inhibitorem BRAF i MEK przed włączeniem do badania;
• Mieć mierzalną chorobę opartą na RECIST;
• Mieć status wydajności 0 lub 1 w statusie wydajności ECOG;
• Mieć odpowiednie funkcje narządów zgodnie z protokołem;
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas wizyty przesiewowej oraz ujemny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) w ciągu 72 godzin przed dniem 1. badania. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy, który musi być ujemny, aby pacjentka została zakwalifikowana;
• Pacjentki, które nie są po menopauzie i które nie przeszły chirurgicznej sterylizacji, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w tym samym okresie; I
• Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji i antykoncepcji mechanicznej (prezerwatywa) w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w tym samym okresie.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymali badany środek (w tym badane urządzenie) w ciągu 4 tygodni lub w odstępie 5 okresów półtrwania odpowiedniego badanego środka przed Dniem 1 badania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, z wyłączeniem anty-PD-1/anty-PD- przeciwciało L1 podawane jako pojedynczy środek lub kombinacja zawierająca przeciwciało niezawierające CTLA-4 (np. przeciwciało przeciw genowi 3 aktywującemu limfocyty);
• Mają znaną nadwrażliwość na ANV419 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, taką jak sacharoza, histydyna lub polisorbat 80. Tylko dla grup złożonych: mają nadwrażliwość na pembrolizumab lub ipilimumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą;
• Tylko dla ramion skojarzonych: wcześniej odstawiono pembrolizumab lub ipilimumab z powodu niedopuszczalnej toksyczności związanej z lekiem (zdefiniowanej jako toksyczność wymagająca leczenia immunosupresyjnego drugiego rzutu, tj. niekontrolowana przez same steroidy);
• Mieć poziom LDH ≥2 × górna granica normy;
• Nie wyzdrowiały (tj. stopień ≤ 1. lub na początku badania, z wyjątkiem łysienia lub zmęczenia [dozwolone do stopnia 2.]) po zdarzeniach niepożądanych wynikających z wcześniejszych immunoterapii. Pacjenci z autoimmunologicznymi zdarzeniami niepożądanymi kontrolowanymi przez terapię zastępczą (tj. niedoczynność tarczycy) w wyniku wcześniejszego leczenia kwalifikują się pod warunkiem, że rozpoczęto terapię zastępczą i toksyczność powróciła do stopnia 1.;
• nie wyzdrowiały (tj. ≤stopień 1 lub na początku badania) po toksyczności spowodowanej wcześniej stosowaną chemioterapią, celowaną terapią drobnocząsteczkową lub radioterapią; Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Poważna operacja jest zdefiniowana jako każda operacja wymagająca wejścia do jamy ciała (np. klatki piersiowej, brzucha lub mózgu), usunięcia narządu, normalnej zmiany anatomicznej lub wymiany stawu. Drobny zabieg chirurgiczny definiuje się jako każdy zabieg chirurgiczny, podczas którego zmienia się skrawki skóry, błony śluzowej lub tkanki łącznej (np. biopsja, zaćma, zabiegi endoskopowe itp.).
• zdiagnozowano czerniaka błony naczyniowej/ocznej lub błony śluzowej;
• Mają znany dodatkowy nowotwór złośliwy (w tym wszystkie raki in situ), który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, którzy przeszli leczenie potencjalnie wyleczalne lub raka szyjki macicy in situ lub pacjentki, które ukończyły terapię ukierunkowaną na raka ≥2 lata przed włączeniem do badania i mają dowody na stabilizację choroby lub brak dowodów na choroba;
• Mają aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed dniem 1 badania, a wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych lub były stabilne przez co najmniej 7 dni), nie dowody nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu i nie stosowali sterydów przez co najmniej 7 dni przed przyjęciem badanego leku. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej;
• Mają zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymują leczenie immunosupresyjne w ciągu 7 dni przed dniem 1 badania;
• Otrzymują ogólnoustrojowy steryd >10 mg prednizonu dziennie lub jego odpowiednik lub jakikolwiek inny lek immunosupresyjny w dowolnej dawce. Dopuszczalne są miejscowe terapie sterydowe (np. leki douszne, okulistyczne, dostawowe lub wziewne);
• Mają aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego;
• Mają znaną historię lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc;
• Mają aktywną (mierzalną) i niekontrolowaną (niereagującą na obecną terapię) chorobę zakaźną (bakteryjną, grzybiczą, wirusową lub pierwotniakową);
• Mieć w wywiadzie ostry incydent wieńcowy (np. zawał mięśnia sercowego) w ciągu 3 miesięcy przed dniem 1 badania, niekontrolowaną i objawową chorobę wieńcową lub zastoinową niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association;
• Mieć średni odstęp QTcF >470 ms podczas badania przesiewowego;
• Mieć historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta w opinii prowadzącego badanie;
• Znane są zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania;
• są w ciąży lub karmią piersią lub spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
• Wiadomo, że są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (lub mają pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV 1 lub 2 podczas badań przesiewowych), chyba że spełnione są następujące kryteria: liczba limfocytów CD4+ >350 µl; w ciągu ostatnich 12 miesięcy nie występował zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiujący infekcje oportunistyczne; Byli na ustalonej terapii przeciwretrowirusowej przez co najmniej 4 tygodnie; oraz Mieć miano wirusa HIV <400 kopii/ml przed rozpoczęciem badania w dniu 1. Uwaga: Pacjenci otrzymujący silne inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4 lub silne induktory CYP3A4 muszą zostać przestawieni na inny skuteczny schemat leczenia przeciwretrowirusowego przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub są wykluczone, jeśli nie można zmienić schematu przed dniem 1 badania.
• Masz niekontrolowane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C; lub Uwaga: Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B), którzy mają kontrolowaną infekcję (DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy na podstawie reakcji łańcuchowej polimerazy poniżej granicy wykrywalności i otrzymujący terapię przeciwwirusową przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B) są dopuszczeni. Pacjenci z kontrolowanymi zakażeniami muszą być poddawani okresowej kontroli DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. Uwaga: Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C (dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C), którzy mają opanowaną infekcję (niewykrywalny RNA wirusa zapalenia wątroby typu C metodą reakcji łańcuchowej polimerazy, spontanicznie lub w odpowiedzi na pomyślny wcześniejszy cykl leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C), są dopuszczeni.
• Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od pierwszego dnia badania; Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.
• Tylko dla ramion złożonych: Otrzymali przeszczep narządu miąższowego lub hematopoetycznych komórek macierzystych.