Uno studio sull'ANV419 da solo o in combinazione con il trattamento approvato nei pazienti con melanoma cutaneo (ANV419-101).

Criterio di inclusione:

• Deve fornire il consenso informato scritto per lo studio;
• Deve essere in grado di rispettare il Protocollo come giudicato dall'Investigatore;
• Hanno ≥18 anni di età il giorno della firma del consenso informato;
• Avere CM di stadio 3 (non resecabile) o stadio 4 (metastatico) confermato istologicamente, secondo il sistema di stadiazione dell'American Joint Committee on Cancer, ottava edizione;
• - Hanno manifestato progressione della malattia durante il trattamento con anticorpi anti-PD-1/anti-PD-L1 prima dell'arruolamento nello studio o progressione della malattia entro 6 mesi dall'assunzione adiuvante di anticorpi anti-PD-1. Nel setting metastatico, i pazienti devono aver ricevuto 1 linea di immunoterapia (regime contenente anti-PD-1, anti-PD-L1 e/o CTLA-4) e aver manifestato almeno una risposta di malattia stabile per almeno 6 settimane;
• I pazienti devono avere risultati confermati sullo stato della mutazione BRAF. I pazienti con mutazione BRAF devono aver ricevuto un trattamento con un inibitore di BRAF e MEK prima dell'arruolamento nello studio;
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST;
• Avere un performance status di 0 o 1 sul Performance Status ECOG;
• Avere funzioni organiche adeguate come definito dal protocollo;
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo alla visita di screening e un test di gravidanza (su urine o su siero) negativo entro 72 ore prima del Giorno 1 dello studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero e deve essere negativo affinché la paziente sia idonea;
• Le pazienti di sesso femminile che non sono in postmenopausa e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Devono inoltre accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) durante lo stesso periodo di tempo; E
• I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare metodi altamente efficaci di contraccezione e contraccezione di barriera (preservativo) durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Devono anche accettare di non donare sperma durante lo stesso periodo di tempo.

Criteri di esclusione:

• Avere ricevuto l'agente sperimentale (incluso il dispositivo sperimentale) entro 4 settimane o un intervallo di 5 emivite del rispettivo agente sperimentale prima del Giorno 1 dello studio, qualunque sia il periodo più lungo, con l'esclusione di un agente sperimentale anti-PD-1/anti-PD- Anticorpo L1 somministrato come agente singolo o combinazione contenente anticorpo non CTLA-4 (ad es. anticorpo anti-gene 3 di attivazione dei linfociti);
• Avere una nota ipersensibilità all'ANV419 o ad uno qualsiasi degli eccipienti, come saccarosio, istidina o polisorbato 80. Solo per i bracci di combinazione: avere ipersensibilità a pembrolizumab o ipilimumab o a uno qualsiasi dei loro eccipienti;
• Solo per i bracci di combinazione: aver precedentemente interrotto pembrolizumab o ipilimumab a causa di una tossicità inaccettabile correlata al farmaco (definita come tossicità che richiedeva immunosoppressione di seconda linea, cioè non controllata dai soli steroidi);
• Avere un livello di LDH ≥2 × limite superiore della norma;
• Non essersi ripresi (ossia, ≤ Grado 1 o al basale con l'eccezione di alopecia o affaticamento [fino al Grado 2 consentito]) da eventi avversi derivanti da precedenti immunoterapie. I pazienti con eventi avversi autoimmuni controllati dalla terapia sostitutiva (ossia, ipotiroidismo) a causa di un precedente trattamento sono idonei a condizione che la terapia sostitutiva sia stata iniziata e la tossicità sia tornata al Grado 1;
• Non essersi ripresi (ossia, ≤ Grado 1 o al basale) da tossicità dovute a una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia precedentemente somministrata; Nota: se il paziente ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze derivanti dall'intervento prima di iniziare il trattamento con il farmaco oggetto dello studio. La chirurgia maggiore è definita come qualsiasi intervento chirurgico che richieda l'ingresso in una cavità corporea (p. es., torace, addome o cervello), la rimozione di organi, la normale alterazione dell'anatomia o la sostituzione articolare. La chirurgia minore è definita come qualsiasi intervento chirurgico in cui la pelle, la mucosa o le sezioni del tessuto connettivo sono alterate (ad esempio, biopsia, cataratta, procedure endoscopiche, ecc.).
• È stato diagnosticato un melanoma uveale/oculare o della mucosa;
• Avere un tumore maligno aggiuntivo noto (compresi tutti i carcinomi in situ) che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa o carcinoma cervicale in situ o pazienti che hanno completato la terapia diretta contro il cancro ≥2 anni prima dell'arruolamento e hanno evidenza di malattia stabile o nessuna evidenza di malattia;
• Avere metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima del giorno 1 dello studio e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale o sia rimasto stabile per almeno 7 giorni), non abbia evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non utilizzi steroidi per almeno 7 giorni prima del farmaco oggetto dello studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica;
• Avere una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dello studio Giorno 1;
• Stanno ricevendo steroidi sistemici> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente o qualsiasi altro farmaco immunosoppressore a qualsiasi livello di dose. Le terapie steroidee locali (p. es., farmaci otici, oftalmici, intrarticolari o inalatori) sono accettabili;
• Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico;
• Avere una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva;
• Avere malattie infettive attive (misurabili) e non controllate (che non rispondono alla terapia attuale) (batteriche, fungine, virali o protozoiche);
• Avere una storia di un evento coronarico acuto (ad esempio, infarto miocardico) entro 3 mesi prima dello studio Giorno 1, malattia coronarica non controllata e sintomatica o insufficienza cardiaca congestizia Classe III/IV della New York Heart Association;
• Avere un intervallo QTcF medio >470 msec allo Screening;
• Avere una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente partecipare , ad avviso del Sperimentatore curante;
• Avere disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio;
• Sono incinte o allattano, o prevedono di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio;
• Sono noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (o test positivi per HIV 1 o 2 allo screening), a meno che non siano soddisfatti i seguenti criteri: conta dei linfociti CD4+ >350 µL; Non aveva una storia di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che definisce infezioni opportunistiche negli ultimi 12 mesi; Sono stati in terapia antiretrovirale stabilita per almeno 4 settimane; e Avere una carica virale dell'HIV <400 copie/mL prima del giorno 1 dello studio. Nota: i pazienti che assumono forti inibitori del citocromo P450 (CYP)3A4 o forti induttori del CYP3A4 devono passare a un regime di terapia antiretrovirale efficace alternativo prima del trattamento in studio o sono esclusi se il regime prima dello studio Giorno 1 non può essere modificato.
• Avere un'infezione da epatite B incontrollata o un'infezione da epatite C; o Nota: i pazienti con epatite B (antigene di superficie dell'epatite B positivo) che hanno un'infezione controllata (DNA del virus dell'epatite B sierico mediante reazione a catena della polimerasi che è al di sotto del limite di rilevamento e che ricevono una terapia antivirale per l'epatite B) sono ammessi. I pazienti con infezioni controllate devono essere sottoposti a monitoraggio periodico del DNA del virus dell'epatite B. Nota: sono ammessi i pazienti con epatite C (anticorpo positivo per il virus dell'epatite C) che hanno un'infezione controllata (RNA del virus dell'epatite C non rilevabile mediante reazione a catena della polimerasi spontaneamente o in risposta a un precedente ciclo di terapia anti-virus dell'epatite C).
• Aver ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dal Giorno 1 dello studio; Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Solo per bracci combinati: hanno ricevuto un trapianto di organi solidi o di cellule staminali emopoietiche.