Um estudo de ANV419 sozinho ou em combinação com tratamento aprovado em pacientes com melanoma cutâneo (ANV419-101).

Critério de inclusão:

• Deve fornecer consentimento informado por escrito para o estudo;
• Deve ser capaz de cumprir o Protocolo conforme julgado pelo Investigador;
• Ter ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado;
• Ter MC de estágio 3 (irressecável) ou estágio 4 (metastático) confirmado histologicamente, de acordo com o sistema de estadiamento do American Joint Committee on Cancer, oitava edição;
• Tiveram progressão da doença durante o tratamento com anticorpo anti-PD-1/anti-PD-L1 antes da inscrição no estudo ou progressão da doença dentro de 6 meses de anticorpo anti-PD-1 adjuvante. No cenário metastático, os pacientes devem ter recebido 1 linha de imunoterapia (regime contendo anti-PD-1, anti-PD-L1 e/ou CTLA-4) e ter experimentado pelo menos uma resposta estável da doença por pelo menos 6 semanas;
• Os pacientes devem ter resultados confirmados do estado de mutação BRAF. Pacientes com mutação BRAF devem ter recebido tratamento com um inibidor de BRAF e MEK antes da inscrição no estudo;
• Ter doença mensurável com base no RECIST;
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 no ECOG Performance Status;
• Ter funções de órgão adequadas, conforme definido pelo protocolo;
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na visita de triagem e um teste de gravidez negativo (urina ou soro) dentro de 72 horas antes do dia 1 do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, um teste de gravidez sérico será necessário e deve ser negativo para que o paciente seja elegível;
• As pacientes do sexo feminino que não estão na pós-menopausa e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Eles também devem concordar em não doar óvulos (óvulos, ovócitos) durante o mesmo período; e
• Pacientes do sexo masculino com parceiros em idade fértil devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes e contraceptivos de barreira (preservativo) durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose do medicamento em estudo. Eles também devem concordar em não doar esperma durante o mesmo período.

Critério de exclusão:

• Ter recebido o agente experimental (incluindo o dispositivo experimental) dentro de 4 semanas ou um intervalo de 5 meias-vidas do respectivo agente experimental antes do dia 1 do estudo, o que for mais longo, com a exclusão de um anti-PD-1/anti-PD- anticorpo L1 administrado como agente único ou combinação contendo anticorpo não CTLA-4 (por exemplo, anticorpo do gene 3 anti-ativação de linfócitos);
• Têm hipersensibilidade conhecida ao ANV419 ou a qualquer um dos excipientes, como sacarose, histidina ou polissorbato 80. Somente para braços combinados: Têm hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou ipilimumabe ou a qualquer um de seus excipientes;
• Somente para braços combinados: Descontinuar previamente pembrolizumabe ou ipilimumabe devido a toxicidade relacionada ao medicamento inaceitável (definida como toxicidade que requer imunossupressão de segunda linha, ou seja, não controlada apenas por esteroides);
• Ter um nível de LDH de ≥2 × limite superior do normal;
• Não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou no início do estudo, com exceção de alopecia ou fadiga [até Grau 2 permitido]) de EAs resultantes de imunoterapias anteriores. Pacientes com EAs autoimunes controlados por terapia de reposição (ou seja, hipotireoidismo) devido a tratamento anterior são elegíveis, desde que a terapia de reposição tenha sido iniciada e a toxicidade tenha retornado ao Grau 1;
• Não se recuperaram (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de toxicidades devido a uma quimioterapia prévia previamente administrada, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia; Observação: Se o paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o medicamento do estudo. Cirurgia de grande porte é definida como qualquer cirurgia que requer entrada em uma cavidade corporal (por exemplo, tórax, abdômen ou cérebro), remoção de órgão, alteração da anatomia normal ou substituição da articulação. A cirurgia menor é definida como qualquer cirurgia na qual seções de pele, mucosa ou tecido conjuntivo são alteradas (por exemplo, biópsia, catarata, procedimentos endoscópicos, etc.).
• Ter sido diagnosticado com melanoma uveal/ocular ou mucoso;
• Tem uma malignidade adicional conhecida (incluindo todos os carcinomas in situ) que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele que foram submetidos a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ ou pacientes que completaram a terapia direcionada ao câncer ≥2 anos antes da inscrição e têm evidência de doença estável ou nenhuma evidência de doença;
• Têm metástases ativas no sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes do dia 1 do estudo e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base ou estejam estáveis ​​por pelo menos 7 dias), não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não está usando esteroides por pelo menos 7 dias antes do medicamento do estudo. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica;
• Ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estar recebendo terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores ao dia 1 do estudo;
• Estão recebendo esteróides sistêmicos > 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente ou qualquer outro medicamento imunossupressor em qualquer nível de dose. Terapias locais com esteróides (por exemplo, medicamentos otológicos, oftálmicos, intra-articulares ou inalatórios) são aceitáveis;
• Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico;
• Ter um histórico conhecido ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa;
• Ter doença infecciosa ativa (mensurável) e não controlada (não responsiva à terapia atual) (bacteriana, fúngica, viral ou protozoica);
• Ter um histórico de um evento coronariano agudo (por exemplo, infarto do miocárdio) dentro de 3 meses antes do estudo Dia 1, doença arterial coronariana não controlada e sintomática ou insuficiência cardíaca congestiva Classe III/IV da New York Heart Association;
• Ter um intervalo QTcF médio >470 ms na Triagem;
• Ter um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não é do interesse do paciente participar , na opinião do Investigador responsável pelo tratamento;
• Ter distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo;
• Estão grávidas ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a Visita de triagem até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo;
• São conhecidos como positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (ou testes positivos para HIV 1 ou 2 na triagem), a menos que os seguintes critérios sejam atendidos: contagem de linfócitos CD4+ >350 µL; Não tinha histórico de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) nos últimos 12 meses; Estar em terapia anti-retroviral estabelecida por pelo menos 4 semanas; e Ter uma carga viral de HIV de <400 cópias/mL antes do dia 1 do estudo. Nota: Pacientes em uso de inibidores fortes do citocromo P450 (CYP)3A4 ou indutores fortes de CYP3A4 devem mudar para um regime de terapia anti-retroviral eficaz alternativo antes do tratamento do estudo ou são excluídos se o regime antes do dia 1 do estudo não puder ser alterado.
• Ter infecção descontrolada por hepatite B ou infecção por hepatite C; ou Observação: São permitidos pacientes com hepatite B (antígeno de superfície positivo para hepatite B) com infecção controlada (DNA sérico do vírus da hepatite B por reação em cadeia da polimerase abaixo do limite de detecção e recebendo terapia antiviral para hepatite B). Pacientes com infecções controladas devem ser submetidos a monitoramento periódico do DNA do vírus da hepatite B. Nota: São permitidos pacientes com hepatite C (anticorpo positivo para o vírus da hepatite C) que têm infecção controlada (RNA indetectável do vírus da hepatite C por reação em cadeia da polimerase, espontaneamente ou em resposta a um curso anterior bem-sucedido de terapia anti-vírus da hepatite C).
• Ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias do dia 1 do estudo; Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Somente para braços combinados: Recebeu órgão sólido ou transplante de células-tronco hematopoiéticas.