ANV419 单独或与经批准的治疗联合治疗皮肤黑色素瘤患者的研究 (ANV419-101)。

纳入标准：

• 必须提供研究的书面知情同意书；
• 必须能够遵守调查员判断的协议；
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁；
• 根据美国癌症分期系统联合委员会第八版，经组织学确认为第 3 期（不可切除）或第 4 期（转移性）CM；
• 在研究登记之前使用抗 PD-1/抗 PD-L1 抗体治疗期间经历过疾病进展或在辅助抗 PD-1 抗体治疗后 6 个月内出现疾病进展。 在转移情况下，患者必须接受过 1 线免疫治疗（包含抗 PD-1、抗 PD-L1 和/或 CTLA-4 的方案）并且至少经历了至少 6 周的稳定疾病反应；
• 患者必须有 BRAF 突变状态的确认结果。 携带 BRAF 突变的患者必须在研究入组前接受过 BRAF 和 MEK 抑制剂的治疗；
• 患有基于 RECIST 的可测量疾病；
• 在 ECOG 表现状态中的表现状态为 0 或 1；
• 具有协议规定的足够的器官功能；
• 有生育能力的女性患者必须在筛选访视时进行血清妊娠试验阴性，并且在第 1 天研究前 72 小时内进行阴性（尿液或血清）妊娠试验。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验，并且患者必须为阴性才有资格；
• 未绝经且未接受手术绝育的女性患者必须同意在治疗期间和研究药物末次给药后的 6 个月内使用高效避孕方法。 他们还必须同意在同一时间段内不捐献卵子（卵子、卵母细胞）；和
• 有育龄伴侣的男性患者必须同意在治疗期间和研究药物末次给药后的 6 个月内使用高效避孕方法和屏障避孕（避孕套）。 他们还必须同意在同一时间段内不捐献精子。

排除标准：

• 在研究第 1 天之前的 4 周内或相应研究药物的 5 个半衰期间隔内（以较长者为准）接受了研究药物（包括研究设备），不包括抗 PD-1/抗 PD- L1 抗体作为单一药物或含有非 CTLA-4 抗体的组合给药（例如，抗淋巴细胞激活基因 3 抗体）；
• 已知对 ANV419 或任何赋形剂（如蔗糖、组氨酸或聚山梨醇酯 80）过敏。 仅限组合臂：对派姆单抗或易普利姆玛或其任何赋形剂过敏；
• 仅对于组合臂：由于不可接受的药物相关毒性（定义为需要二线免疫抑制的毒性，即不能仅由类固醇控制），先前已停用 pembrolizumab 或 ipilimumab；
• LDH 水平≥2 × 正常上限；
• 尚未从先前免疫疗法引起的 AE 中恢复（即，≤ 1 级或处于基线，脱发或疲劳除外 [允许达到 2 级]）。 由于先前的治疗而通过替代疗法（即甲状腺功能减退症）控制自身免疫性 AE 的患者符合条件，前提是替代疗法已经开始并且毒性已恢复到 1 级；
• 由于先前进行过的化疗、靶向小分子疗法或放射疗法，尚未从毒性中恢复（即，≤ 1 级或基线）；注意：如果患者接受了大手术，他们必须在开始研究药物之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。 大手术被定义为任何需要进入体腔（例如胸部、腹部或大脑）、摘除器官、改变正常解剖结构或更换关节的手术。 小手术被定义为任何改变皮肤、粘膜或结缔组织部分的手术（例如活检、白内障、内窥镜手术等）。
• 已被诊断患有葡萄膜/眼部或粘膜黑色素瘤；
• 患有正在进展或需要积极治疗的已知其他恶性肿瘤（包括所有原位癌）。 例外情况包括已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌，或原位宫颈癌或在入组前 ≥ 2 年完成癌症导向治疗且有稳定疾病证据或无疾病;
• 有活动性中枢神经系统转移瘤和/或癌性脑膜炎。 先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们稳定（在研究第 1 天之前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已经恢复到基线或已经稳定至少 7 天），没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在研究药物之前至少 7 天未使用类固醇。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎；
• 在研究第 1 天之前的 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受免疫抑制治疗；
• 正在接受全身性类固醇 > 每天 10 毫克泼尼松或等效物或任何剂量水平的任何其他免疫抑制药物。 局部类固醇疗法（例如，耳科、眼科、关节内或吸入药物）是可以接受的；
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即，使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式；
• 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据；
• 患有活动性（可测量）和不受控制（对当前治疗无反应）的传染病（细菌、真菌、病毒或原虫）；
• 在研究第 1 天之前的 3 个月内有急性冠状动脉事件（例如，心肌梗塞）、不受控制的症状性冠状动脉疾病或纽约心脏协会 III/IV 级充血性心力衰竭的病史；
• 筛选时平均 QTcF 间期 >470 毫秒；
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据可能会混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与，或者参与不符合患者的最佳利益, 在治疗研究者看来;
• 已知会干扰与研究要求合作的精神或药物滥用障碍；
• 怀孕或哺乳，或预期在研究的预计持续时间内怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一剂研究药物后 6 个月；
• 已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性（或筛查时 HIV 1 或 2 检测呈阳性），除非满足以下标准： CD4+ 淋巴细胞计数 >350 µL；在过去 12 个月内没有获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 定义的机会性感染史；已接受至少 4 周的既定抗逆转录病毒治疗；并且在研究第 1 天之前 HIV 病毒载量 <400 拷贝/mL。注意：使用强细胞色素 P450 (CYP)3A4 抑制剂或强 CYP3A4 诱导剂的患者必须在研究治疗之前转换为另一种有效的抗逆转录病毒治疗方案或者如果不能改变研究第 1 天之前的治疗方案则被排除在外。
• 有不受控制的乙型肝炎感染或丙型肝炎感染；或 注：乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原阳性）感染受控（聚合酶链反应检测血清乙型肝炎病毒DNA低于检出限并接受乙型肝炎抗病毒治疗）的患者可入组。 感染得到控制的患者必须定期监测乙型肝炎病毒 DNA。 注意：允许感染已得到控制（通过聚合酶链反应自发或对先前成功的抗丙型肝炎病毒治疗产生反应，无法检测到丙型肝炎病毒 RNA）的丙型肝炎患者（丙型肝炎病毒抗体阳性）。
• 在研究第 1 天后的 30 天内接种过活疫苗；注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 仅限组合臂：已接受实体器官或造血干细胞移植。