Eine Studie zu ANV419 allein oder in Kombination mit einer zugelassenen Behandlung bei Patienten mit kutanem Melanom (ANV419-101).

Einschlusskriterien:

• Muss eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abgeben;
• Muss in der Lage sein, das Protokoll nach Einschätzung des Ermittlers einzuhalten;
• am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sind;
• Histologisch bestätigtes Stadium 3 (nicht resezierbar) oder Stadium 4 (metastasierend) CM gemäß dem Staging-System des American Joint Committee on Cancer, achte Ausgabe;
• Krankheitsprogression während der Behandlung mit Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Antikörpern vor Studieneinschluss oder Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten nach adjuvantem Anti-PD-1-Antikörper erlebt haben. Im metastasierten Setting müssen die Patienten eine Immuntherapielinie (Regime mit Anti-PD-1, Anti-PD-L1 und/oder CTLA-4) erhalten haben und mindestens über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen ein stabiles Ansprechen auf die Krankheit erfahren haben;
• Die Patienten müssen bestätigte Ergebnisse des BRAF-Mutationsstatus haben. Patienten mit BRAF-Mutation müssen vor Studieneinschluss eine Behandlung mit einem BRAF- und MEK-Inhibitor erhalten haben;
• Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST haben;
• einen Leistungsstatus von 0 oder 1 im ECOG-Leistungsstatus haben;
• Angemessene Organfunktionen haben, wie im Protokoll definiert;
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening-Besuch einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und innerhalb von 72 Stunden vor Studientag 1 einen negativen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) aufweisen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich und muss negativ sein, damit die Patientin in Frage kommt;
• Weibliche Patientinnen, die nicht postmenopausal sind und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen haben, müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Sie müssen auch zustimmen, im gleichen Zeitraum keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zu spenden; Und
• Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern müssen sich bereit erklären, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung und Barriere-Verhütung (Kondom) während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden. Sie müssen auch zustimmen, im selben Zeitraum kein Sperma zu spenden.

Ausschlusskriterien:

• Prüfpräparat (einschließlich Prüfgerät) innerhalb von 4 Wochen oder einem Intervall von 5 Halbwertszeiten des jeweiligen Prüfpräparats vor Studientag 1 erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, mit Ausnahme eines Anti-PD-1/Anti-PD- L1-Antikörper, verabreicht entweder als einzelnes Mittel oder als Kombination, die keinen CTLA-4-Antikörper enthält (z. B. Anti-Lymphozyten-Aktivierungs-Gen-3-Antikörper);
• Eine bekannte Überempfindlichkeit gegen ANV419 oder einen der sonstigen Bestandteile wie Saccharose, Histidin oder Polysorbat 80 haben. Nur für Kombinationsarme: Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder Ipilimumab oder einen ihrer sonstigen Bestandteile;
• Nur für Kombinationsarme: Pembrolizumab oder Ipilimumab zuvor wegen inakzeptabler arzneimittelbedingter Toxizität abgesetzt haben (definiert als Toxizitäten, die eine Zweitlinien-Immunsuppression erforderten, dh nicht durch Steroide allein kontrolliert werden);
• Haben Sie einen LDH-Spiegel von ≥2 × Obergrenze des Normalwerts;
• Nicht erholt (d. h. ≤Grad 1 oder zu Studienbeginn mit Ausnahme von Alopezie oder Müdigkeit [bis Grad 2 zulässig]) von UE, die aus früheren Immuntherapien resultieren. Patienten mit autoimmunen UE, die durch eine Ersatztherapie (dh Hypothyreose) aufgrund einer vorherigen Behandlung kontrolliert wurden, sind förderfähig, vorausgesetzt, dass eine Ersatztherapie begonnen wurde und die Toxizität auf Grad 1 zurückgekehrt ist;
• sich nicht von Toxizitäten aufgrund einer zuvor verabreichten vorherigen Chemotherapie, zielgerichteten niedermolekularen Therapie oder Strahlentherapie erholt haben (dh ≤Grad 1 oder zu Studienbeginn); Hinweis: Wenn der Patient einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben, bevor er mit der Verabreichung des Studienmedikaments beginnt. Ein größerer chirurgischer Eingriff ist definiert als jeder chirurgische Eingriff, der den Eintritt in eine Körperhöhle (z. B. Brustkorb, Bauch oder Gehirn), die Entfernung eines Organs, die Veränderung der normalen Anatomie oder den Ersatz eines Gelenks erfordert. Kleinere chirurgische Eingriffe sind alle chirurgischen Eingriffe, bei denen Haut-, Schleimhaut- oder Bindegewebsabschnitte verändert werden (z. B. Biopsie, Katarakt, endoskopische Eingriffe usw.).
• bei denen ein Uveal-/Augen- oder Schleimhautmelanom diagnostiziert wurde;
• Haben Sie eine bekannte zusätzliche Malignität (einschließlich aller In-situ-Karzinome), die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die sich einer potenziell kurativen Therapie oder In-situ-Zervixkarzinom unterzogen haben, oder Patienten, die eine krebsgerichtete Therapie ≥ 2 Jahre vor der Aufnahme abgeschlossen haben und Anzeichen einer stabilen Erkrankung oder keine Anzeichen dafür haben Krankheit;
• Haben Sie aktive Metastasen im Zentralnervensystem und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor Studientag 1 und alle neurologischen Symptome sind zum Ausgangswert zurückgekehrt oder seit mindestens 7 Tagen stabil), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Einnahme des Studienmedikaments keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst keine karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen ist;
• eine Immunschwächediagnose haben oder innerhalb von 7 Tagen vor Studientag 1 eine immunsuppressive Therapie erhalten;
• Erhalten systemisches Steroid > 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent oder ein anderes immunsuppressives Medikament in beliebiger Dosierung. Lokale Steroidtherapien (z. B. otische, ophthalmische, intraartikuläre oder inhalative Medikamente) sind akzeptabel;
• Haben Sie eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (dh mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet;
• Eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis haben;
• Haben Sie eine aktive (messbare) und unkontrollierte (auf die aktuelle Therapie nicht ansprechende) Infektionskrankheit (bakteriell, pilzartig, viral oder protozoisch);
• Vorgeschichte eines akuten koronaren Ereignisses (z. B. Myokardinfarkt) innerhalb von 3 Monaten vor Studientag 1, unkontrollierte und symptomatische koronare Herzkrankheit oder dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse III/IV;
• Haben Sie ein durchschnittliches QTcF-Intervall >470 ms beim Screening;
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie haben, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder die Teilnahme nicht im besten Interesse des Patienten ist , nach Meinung des behandelnden Ermittlers;
• bekannte psychiatrische oder suchtmittelabhängige Störungen haben, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden;
• schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments;
• bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind (oder beim Screening positiv auf HIV 1 oder 2 getestet wurden), es sei denn, die folgenden Kriterien sind erfüllt: CD4+-Lymphozytenzahl > 350 µl; Hatte in den letzten 12 Monaten keine Vorgeschichte von erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), die opportunistische Infektionen definiert; Seit mindestens 4 Wochen eine etablierte antiretrovirale Therapie erhalten; und Vor Studientag 1 eine HIV-Viruslast von <400 Kopien/ml haben oder sind ausgeschlossen, wenn das Regime vor Studientag 1 nicht geändert werden kann.
• unkontrollierte Hepatitis-B-Infektion oder Hepatitis-C-Infektion haben; oder Hinweis: Patienten mit Hepatitis B (positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen), die eine kontrollierte Infektion haben (Serum-Hepatitis-B-Virus-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion, die unterhalb der Nachweisgrenze liegt und die eine antivirale Therapie gegen Hepatitis B erhalten), sind zugelassen. Patienten mit kontrollierten Infektionen müssen sich einer regelmäßigen Überwachung der Hepatitis-B-Virus-DNA unterziehen. Hinweis: Patienten mit Hepatitis C (positive Hepatitis-C-Virus-Antikörper), die eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare Hepatitis-C-Virus-RNA durch Polymerase-Kettenreaktion, entweder spontan oder als Reaktion auf eine erfolgreiche vorherige Behandlung mit Anti-Hepatitis-C-Virus), sind zugelassen.
• innerhalb von 30 Tagen nach Studientag 1 einen Lebendimpfstoff erhalten haben; Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Nur für Kombinationsarme: Haben eine Transplantation eines soliden Organs oder einer hämatopoetischen Stammzelle erhalten.