Исследование ANV419 отдельно или в сочетании с одобренным лечением у пациентов с меланомой кожи (ANV419-101).

Критерии включения:

• Должен предоставить письменное информированное согласие на исследование;
• Должен быть в состоянии соблюдать протокол, по мнению следователя;
• Возраст ≥18 лет на день подписания информированного согласия;
• Иметь гистологически подтвержденную стадию 3 (нерезектабельная) или стадию 4 (метастатическая) CM в соответствии с системой стадирования Американского объединенного комитета по раку, восьмое издание;
• Прогрессирование заболевания во время лечения антителом анти-PD-1/анти-PD-L1 до включения в исследование или прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев адъювантного введения антитела анти-PD-1. При метастазах пациенты должны пройти 1 линию иммунотерапии (схема, содержащая анти-PD-1, анти-PD-L1 и/или CTLA-4) и иметь по крайней мере стабильный ответ заболевания в течение как минимум 6 недель;
• Пациенты должны иметь подтвержденные результаты статуса мутации BRAF. Пациенты с мутацией BRAF должны были получить лечение ингибитором BRAF и MEK до включения в исследование;
• Иметь измеримое заболевание на основе RECIST;
• Иметь статус производительности 0 или 1 в статусе производительности ECOG;
• Иметь адекватные функции органов, как определено в протоколе;
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность во время скринингового визита и отрицательный результат (моча или сыворотка) теста на беременность в течение 72 часов до первого дня исследования. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность, который должен быть отрицательным, чтобы пациентка соответствовала критериям;
• Пациентки женского пола, не находящиеся в постменопаузе и не подвергшиеся хирургической стерилизации, должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Они также должны согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) в течение того же периода времени; и
• Пациенты мужского пола, имеющие партнеров детородного возраста, должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции и барьерной контрацепции (презерватив) в период лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Они также должны согласиться не сдавать сперму в течение того же периода времени.

Критерий исключения:

• Получали исследуемый агент (включая исследуемое устройство) в течение 4 недель или интервала в 5 периодов полувыведения соответствующего исследуемого агента до 1-го дня исследования, в зависимости от того, что дольше, за исключением анти-PD-1/анти-PD- антитело L1, вводимое либо в виде отдельного агента, либо в виде комбинации, содержащей антитело, отличное от CTLA-4 (например, антитело против гена 3 активации лимфоцитов);
• Иметь известную гиперчувствительность к ANV419 или к любому из вспомогательных веществ, таких как сахароза, гистидин или полисорбат 80. Только для комбинированных групп: гиперчувствительность к пембролизумабу или ипилимумабу или любому из их вспомогательных веществ;
• Только для комбинированных групп: ранее прекратили прием пембролизумаба или ипилимумаба из-за неприемлемой токсичности, связанной с препаратом (определяемой как токсичность, требующая иммуносупрессии второй линии, т. е. не контролируемая только стероидами);
• Иметь уровень ЛДГ ≥2 × верхний предел нормы;
• Не выздоровели (т.е. ≤1 степени или на исходном уровне, за исключением алопеции или утомляемости [допускается до степени 2]) от НЯ, возникших в результате предшествующей иммунотерапии. Пациенты с аутоиммунными НЯ, контролируемыми заместительной терапией (т. е. гипотиреозом) из-за предшествующего лечения, имеют право на участие, при условии, что заместительная терапия была начата, а токсичность вернулась к степени 1;
• Не оправились (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от токсичности, вызванной ранее проведенной химиотерапией, таргетной низкомолекулярной терапией или лучевой терапией; Примечание. Если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала приема исследуемого препарата. Большая хирургия определяется как любая операция, требующая доступа в полость тела (например, грудную клетку, брюшную полость или мозг), удаления органов, изменения нормальной анатомии или замены сустава. Малая хирургия определяется как любая операция, при которой изменяются участки кожи, слизистой оболочки или соединительной ткани (например, биопсия, удаление катаракты, эндоскопические процедуры и т. д.).
• У вас диагностирована увеальная/глазная меланома или меланома слизистой оболочки;
• Имеют известное дополнительное злокачественное новообразование (включая все карциномы in situ), которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которые прошли потенциально излечивающую терапию, или рак шейки матки in situ, или пациенты, которые прошли противораковую терапию ≥2 лет до включения в исследование и имеют признаки стабильного заболевания или отсутствие признаков болезнь;
• Имеют активные метастазы в центральной нервной системе и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 4 недель до дня 1 исследования и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню или были стабильны в течение как минимум 7 дней), не имеют наличие новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и отсутствие приема стероидов по крайней мере за 7 дней до приема исследуемого препарата. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности;
• Имеют диагноз иммунодефицита или получают иммуносупрессивную терапию в течение 7 дней до исследования День 1;
• Получают системный стероид> 10 мг преднизолона в день или эквивалент или любой другой иммунодепрессант в любой дозировке. Допустима местная стероидная терапия (например, ушные, офтальмологические, внутрисуставные или ингаляционные препараты);
• Имеют активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения;
• Наличие в анамнезе или любых признаков активного неинфекционного пневмонита;
• Имеют активное (измеримое) и неконтролируемое (не поддающееся лечению) инфекционное заболевание (бактериальное, грибковое, вирусное или протозойное);
• Иметь в анамнезе острое коронарное событие (например, инфаркт миокарда) в течение 3 месяцев до дня исследования 1, неконтролируемое и симптоматическое заболевание коронарной артерии или застойную сердечную недостаточность класса III/IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;
• Иметь средний интервал QTcF> 470 мс при скрининге;
• Наличие в анамнезе или текущих данных о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или участие в нем не отвечает интересам пациента. , по мнению лечащего следователя;
• Имеют известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования;
• беременны или кормите грудью, или ожидают зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата;
• Известно, что они являются положительными по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) (или имеют положительный результат теста на ВИЧ 1 или 2 при скрининге), если не соблюдены следующие критерии: количество лимфоцитов CD4+ >350 мкл; Отсутствие в анамнезе оппортунистических инфекций, определяющих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), в течение последних 12 месяцев; Проходили установленную антиретровирусную терапию не менее 4 недель; и Иметь вирусную нагрузку ВИЧ <400 копий/мл до начала исследования. День 1. Примечание. Пациенты, принимающие сильные ингибиторы цитохрома P450 (CYP)3A4 или сильные индукторы CYP3A4, должны быть переведены на альтернативный эффективный режим антиретровирусной терапии до начала исследуемого лечения. или исключаются, если режим до дня исследования 1 не может быть изменен.
• Неконтролируемая инфекция гепатита В или гепатита С; или Примечание. Допускаются пациенты с гепатитом В (положительный результат на поверхностный антиген гепатита В), у которых имеется контролируемая инфекция (ДНК вируса гепатита В в сыворотке с помощью полимеразной цепной реакции ниже предела обнаружения, и которые получают противовирусную терапию гепатита В). Пациенты с контролируемыми инфекциями должны проходить периодический контроль ДНК вируса гепатита В. Примечание. Пациенты с гепатитом С (положительные антитела к вирусу гепатита С) с контролируемой инфекцией (неопределяемая РНК вируса гепатита С с помощью полимеразной цепной реакции либо спонтанно, либо в ответ на успешный предшествующий курс терапии против вируса гепатита С) допускаются.
• Получили живую вакцину в течение 30 дней после первого дня исследования; Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Только для комбинированных групп: пересадили паренхиматозный орган или гемопоэтические стволовые клетки.