Tislelizumab v kombinaci se sitravatinibem pro recidivující/metastatický karcinom děložního hrdla po chemoterapii na bázi platiny (ITTACC)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient poskytl písemný informovaný souhlas
2. Pacientovi musí být při screeningu ≥ 18 let
3. Recidivující, perzistující a/nebo metastatický karcinom děložního čípku s histologií dlaždicových buněk, adenoskvamózní karcinom a adenokarcinom, pro které neexistuje možnost kurativního záměru (chirurgická nebo radiační terapie s chemoterapií nebo bez ní)
4. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1
5. Stav výkonu ECOG ≤ 2

6. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin dokumentovaná během 10 dnů před registrací, definovaná jako:

   • Hemoglobin ≥ 90 g/l
   • ANC ≥ 1,5 x 109/L
   • Krevní destičky ≥ 75 x 109/l
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN, pokud jaterní metastázy ≤ 3x ULN. Pacienti s Gilbertovým syndromem a celkovým bilirubinem až 3x ULN mohou být způsobilí po komunikaci a schválení od CPI
   • AST a ALT ≤ 3x ULN (nebo ≤ 5,0x ULN, pokud jaterní metastázy)
   • ALP ≤ 2,5x ULN (nebo ≤ 5,0x ULN, pokud jaterní nebo kostní metastázy)
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu > 45 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice

7. Pacienti musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií týkajících se předchozí léčby bevacizumabem:

   • Podstoupil předchozí léčbu obsahující bevacizumab, která byla přerušena z důvodu progrese onemocnění
   • Podstoupil předchozí léčbu obsahující bevacizumab, která byla přerušena z důvodu toxicity
   • byl shledán nevhodným pro předchozí léčbu bevacizumabem z jednoho z následujících důvodů: (i) nepřijatelné riziko tvorby píštěle, (ii) špatně kontrolovaná hypertenze, (iii) „nízkorizikové“ onemocnění podle Moorových kritérií
   • Odmítl předchozí léčbu bevacizumabem

8. Pacienti musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií týkajících se předchozí léčby paklitaxelem:

   • Podstoupila předchozí léčbu obsahující paklitaxel, která byla přerušena z důvodu progrese onemocnění
   • Podstoupil předchozí léčbu obsahující paklitaxel, která byla přerušena z důvodu toxicity

   • Byl shledán nevhodným pro předchozí léčbu paklitaxelem z jednoho z následujících důvodů:

     • Výrazná neuropatie
     • Alergie na paclitaxel nebo jeho složky
   • Odmítl předchozí léčbu paklitaxelem
9. 1 předchozí linie kombinace, která zahrnuje inhibitor anti-PD-1/anti-PD-L1
10. Předchozí progrese po cisplatině nebo kombinacích na bázi karboplatiny
11. Předpokládaná délka života > 12 týdnů
12. Ochotný a schopný dodržovat návštěvy kliniky a postupy související se studiem
13. Dostupnost archivního vzorku nádoru z primárního nebo metastatického nádoru. Pokud není k dispozici žádný archivní nádor, je třeba provést biopsii čerstvé tkáně, pokud je to možné a bezpečné. Pokud není k dispozici nádorová tkáň, nebude to bránit účasti ve studii

Kritéria vyloučení:

1. Přetrvávající nebo nedávné (do 5 let před registrací) důkazy o významném autoimunitním onemocnění, které vyžadovalo léčbu systémovou imunosupresivní léčbou, což může naznačovat vyšší riziko závažných irAE. Následující nejsou vylučující: vitiligo, dětské astma, které ustoupilo, diabetes 1. typu, reziduální hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituci nebo psoriáza, která nevyžaduje systémovou léčbu
2. Předchozí léčba jinými systémovými imunomodulačními látkami, která byla (a) během méně než 28 dnů před registrací nebo (b) spojena s irAE jakéhokoli stupně během 90 dnů před registrací, nebo (c) spojená s toxicitou, která vedla k vysazení imunomodulační látky.
3. Známá anamnéza mozkových metastáz, které mohou být považovány za aktivní (screeningové zobrazování mozku se nevyžaduje, pokud neexistuje klinické podezření na mozkové metastázy). Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že léze jsou stabilní (bez důkazu progrese po dobu nejméně 6 týdnů na zobrazovacím vyšetření získaném během screeningového období), neexistují žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a pacient nepotřebuje jakékoli imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů pro léčbu mozkových metastáz během 4 týdnů před registrací
4. Variantní histologie, jako je neuroendokrinní karcinom vysokého stupně, malobuněčný karcinom, mucinózní karcinom, sarkomatózní nádory nebo smíšená histologie obsahující tyto složky
5. Pacienti s nádorem, který se podle zobrazení nachází kolem důležitých vaskulárních struktur, nebo pokud vyšetřovatel určí, že nádor pravděpodobně napadne důležité krevní cévy a může způsobit smrtelné krvácení (tj.

6. Jakýkoli z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů:

   • Srdeční bolest na hrudi, definovaná jako středně silná bolest, která omezuje instrumentální ADL, ≤ 28 dní před registrací
   • Symptomatická plicní embolie ≤ 28 dní před registrací
   • Jakákoli anamnéza akutního infarktu myokardu ≤ 6 měsíců před registrací
   • Jakákoli anamnéza srdečního selhání splňující klasifikaci NYHA III nebo IV ≤ 6 měsíců před registrací
   • Jakákoli komorová arytmie ≥ 2. stupně závažnosti ≤ 6 měsíců před registrací
   • QTc ≥ 470 ms u žen a ≥ 450 ms u mužů (na základě průměru trojitého screeningu)
   • Srdeční LVEF ≤ 50 % nebo dolní hranice normálu podle echokardiografie nebo MUGA
   • Pacienti s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí (definovanou jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg, který je trvalý)
   • Jakákoli cerebrovaskulární příhoda v anamnéze ≤ 6 měsíců před registrací

7. Významná rizika krvácení a trombózy:

   • Pacienti s krvácivými nebo trombotickými poruchami nebo ti, kteří užívají antikoagulancia, jako je warfarin nebo podobná činidla vyžadující terapeutické monitorování INR
   • Pacienti se známkami nebo anamnézou významného krvácení během 4 týdnů před registrací, pacienti s jakýmikoli krvácivými příhodami ≥ CTCAE stupně 3, nezhojenými ranami, vředy nebo zlomeninami
   • Pacienti s arteriální trombotickou příhodou, která se vyskytla během 6 měsíců před
   • registrace, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně dočasné ischemické ataky)
   • Žilní trombotické příhody, jako je hluboká žilní trombóza a plicní embolie, která způsobí hemodynamický kompromis nebo žilní trombotické příhody do 4 týdnů od diagnózy (léčení asymptomatičtí pacienti > 4 týdny po diagnóze povoleno podle uvážení zkoušejícího)
8. Imunosupresivní dávky kortikosteroidů (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) během 4 týdnů před registrací
9. Aktivní bakteriální, virová, plísňová nebo mykobakteriální infekce vyžadující léčbu, včetně známé infekce HIV nebo aktivní infekce HBV nebo HCV
10. Pneumonitida v anamnéze za posledních 5 let
11. Jakákoli protinádorová léčba (chemoterapie, cílená systémová léčba, fotodynamická terapie), výzkumná nebo standardní péče, během 30 dnů před registrací nebo plánovaná během období studie (nevylučují se pacienti užívající bisfosfonáty nebo denosumab)
12. Anamnéza dokumentovaných alergických reakcí nebo akutních reakcí přecitlivělosti připisovaných léčbě protilátkami
13. Současná malignita jiná než rakovina děložního čípku a/nebo malignita jiná než rakovina děložního čípku v anamnéze během 3 let před registrací, s výjimkou nádorů se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti, jako je adekvátně léčený kožní spinocelulární karcinom nebo bazaliom kůže nebo duktální karcinom prsu in situ. Pacienti s hematologickými malignitami (např. CLL) jsou vyloučeni
14. Jakékoli akutní nebo chronické psychiatrické problémy, které podle názoru zkoušejícího činí pacienta nezpůsobilým k účasti
15. Pacienti s anamnézou transplantace solidních orgánů (pacientům s předchozí transplantací rohovky může být umožněno zapsat se po projednání a schválení od CPI)
16. Jakákoli zdravotní komorbidita, nález fyzikálního vyšetření nebo metabolická dysfunkce nebo klinické laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro účast z důvodu nadměrných bezpečnostních rizik a/nebo potenciálu ovlivnit interpretaci výsledků studie.
17. Těhotné nebo kojící osoby
18. Lidé s potenciálem otěhotnět, kteří nejsou ochotni používat vysoce účinnou antikoncepci před počáteční léčbou studovaným lékem, během studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce.
19. Předchozí léčba idelalisibem
20. Předchozí ošetření živými vakcínami do 30 dnů před registrací. Pacienti nesmí být léčeni živými vakcínami během studie a až 5 poločasů po poslední dávce studovaného léku
21. Pacienti s předchozí léčbou v jakékoli klinické studii do 30 dnů před registrací. Neintervenční a pozorovací studie jsou přijatelné