Тислелизумаб в комбинации с ситраванибом при рецидивирующем/метастатическом раке шейки матки после химиотерапии на основе препаратов платины (ITTACC)

Критерии включения:

1. Пациент дал письменное информированное согласие
2. Возраст пациента на момент скрининга должен быть ≥ 18 лет.
3. Рецидивирующий, персистирующий и/или метастатический рак шейки матки с плоскоклеточной гистологией, адено-плоскоклеточной карциномой и аденокарциномой, для которых не существует варианта лечения (хирургическое вмешательство или лучевая терапия с химиотерапией или без нее)
4. Поддающееся измерению заболевание, как определено в RECIST 1.1.
5. Статус производительности ECOG ≤ 2

6. Адекватная функция костного мозга, печени и почек, подтвержденная в течение 10 дней до регистрации, определяется как:

   • Гемоглобин ≥ 90 г/л
   • АЧН ≥ 1,5 х 109/л
   • Тромбоциты ≥ 75 x 109/л
   • Общий билирубин ≤ 1,5x ULN, если метастазы в печень ≤ 3x ULN. Пациенты с синдромом Жильбера и общим билирубином выше ВГН в 3 раза могут иметь право на участие после согласования с CPI и получения от него одобрения.
   • АСТ и АЛТ ≤ 3x ВГН (или ≤ 5,0x ВГН, если метастазы в печень)
   • ЩФ ≤ 2,5x ВГН (или ≤ 5,0x ВГН, если метастазы в печень или кости)
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5x ULN или расчетный клиренс креатинина > 45 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта

7. Пациенты должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев в отношении предшествующей терапии бевацизумабом:

   • Ранее получавший терапию бевацизумабом, которая была прекращена в связи с прогрессированием заболевания.
   • Ранее получавший терапию бевацизумабом, которая была прекращена из-за токсичности.
   • Был признан непригодным для предшествующей терапии бевацизумабом по одной из следующих причин: (i) неприемлемый риск образования свищей, (ii) плохо контролируемая артериальная гипертензия, (iii) заболевание «низкого риска» в соответствии с критериями Мура
   • Отказ от предшествующей терапии бевацизумабом

8. Пациенты должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев в отношении предшествующей терапии паклитакселом:

   • Ранее получавший паклитаксел-содержащую терапию, которая была прекращена в связи с прогрессированием заболевания.
   • Ранее получавший паклитаксел-содержащую терапию, которая была прекращена из-за токсичности.

   • Был признан непригодным для предшествующей терапии паклитакселом по одной из следующих причин:

     • Значительная невропатия
     • Аллергия на паклитаксел или его компоненты
   • Отказ от предшествующей терапии паклитакселом
9. 1 предыдущая линия комбинации, которая включает ингибитор анти-PD-1/анти-PD-L1
10. Предшествующее прогрессирование после применения комбинаций на основе цисплатина или карбоплатина
11. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
12. Желание и способность соблюдать посещения клиники и процедуры, связанные с исследованием
13. Наличие архивного образца опухоли из первичной или метастатической опухоли. Если архивной опухоли нет, необходимо выполнить биопсию свежей ткани, если это возможно и безопасно. Если опухолевая ткань недоступна, это не препятствует участию в исследовании.

Критерий исключения:

1. Текущие или недавние (в течение 5 лет до регистрации) признаки серьезного аутоиммунного заболевания, требующего лечения системными иммунодепрессантами, что может свидетельствовать о более высоком риске тяжелых ИРЯ. Не являются исключением: витилиго, детская астма, которая разрешилась, диабет 1 типа, остаточный гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии, или псориаз, не требующий системного лечения.
2. Предварительное лечение другими системными иммуномодулирующими агентами, которое было (а) менее чем за 28 дней до регистрации, или (б) ассоциировалось с НЯ любой степени в течение 90 дней до регистрации, или (в) ассоциировалось с токсичностью, которая привела к отмена иммуномодулирующего средства.
3. Известные метастазы в головной мозг в анамнезе, которые можно считать активными (скрининговая визуализация головного мозга не требуется, если нет клинического подозрения на метастазы в головной мозг). Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что поражения стабильны (без признаков прогрессирования в течение как минимум 6 недель на изображениях, полученных в течение скринингового периода), нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг, и пациенту не требуется любые иммуносупрессивные дозы системных кортикостероидов для лечения метастазов в головной мозг в течение 4 недель до регистрации
4. Варианты гистологии, такие как нейроэндокринная карцинома высокой степени злокачественности, мелкоклеточная карцинома, муцинозная карцинома, саркоматозные опухоли или смешанная гистология, содержащая эти компоненты
5. Пациенты с опухолью, расположенной вокруг важных сосудистых структур с помощью визуализации, или если исследователь определяет, что опухоль, вероятно, прорастает важные кровеносные сосуды и может вызвать фатальное кровотечение (т.

6. Любой из следующих сердечно-сосудистых факторов риска:

   • Сердечная боль в груди, определяемая как умеренная боль, которая ограничивает инструментальную ADL, ≤ 28 дней до регистрации
   • Симптоматическая легочная эмболия ≤ 28 дней до регистрации
   • Любая история острого инфаркта миокарда ≤ 6 месяцев до регистрации
   • Любая история сердечной недостаточности, отвечающая классификации NYHA III или IV ≤ 6 месяцев до регистрации
   • Любая желудочковая аритмия ≥ 2 степени тяжести ≤ 6 месяцев до регистрации
   • QTc ≥ 470 мс у женщин и ≥ 450 мс у мужчин (на основе среднего значения трехкратного скрининга)
   • Сердечная ФВ ЛЖ ≤ 50% или нижний предел нормы по оценке эхокардиографии или MUGA
   • Пациенты с неадекватно контролируемой артериальной гипертензией (определяемой как персистирующее систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
   • Любая история нарушения мозгового кровообращения ≤ 6 месяцев до регистрации

7. Значительные кровотечения и тромботические риски:

   • Пациенты с кровотечениями или тромботическими нарушениями или принимающие антикоагулянты, такие как варфарин или аналогичные препараты, которым требуется терапевтический мониторинг МНО.
   • Пациенты с признаками или историей значительного кровотечения в течение 4 недель до регистрации, пациенты с любыми кровотечениями ≥ CTCAE Grade 3, незаживающими ранами, язвами или переломами
   • Пациенты с артериальным тромботическим событием, которое произошло в течение 6 месяцев до
   • регистрация, например, нарушение мозгового кровообращения (в том числе временная ишемическая атака)
   • Венозные тромботические явления, такие как тромбоз глубоких вен и легочная эмболия, вызывающие нарушение гемодинамики, или венозные тромботические явления в течение 4 недель после постановки диагноза (лечение бессимптомных пациентов > 4 недель после постановки диагноза разрешено по усмотрению исследователей)
8. Иммуносупрессивные дозы кортикостероидов (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент) в течение 4 недель до регистрации
9. Активная бактериальная, вирусная, грибковая или микобактериальная инфекция, требующая лечения, включая установленную инфекцию ВИЧ или активную инфекцию ВГВ или ВГС
10. История пневмонита в течение последних 5 лет
11. Любое противораковое лечение (химиотерапия, таргетная системная терапия, фотодинамическая терапия), исследуемое или стандартное лечение в течение 30 дней до регистрации или планируемое в течение периода исследования (не исключаются пациенты, получающие бисфосфонаты или деносумаб)
12. Задокументированные аллергические реакции или острые реакции гиперчувствительности, связанные с лечением антителами в анамнезе.
13. Сопутствующее злокачественное новообразование, отличное от рака шейки матки, и/или злокачественное новообразование, отличное от рака шейки матки, в анамнезе в течение 3 лет до регистрации, за исключением опухолей с незначительным риском метастазирования или смерти, таких как адекватно пролеченный кожный плоскоклеточный рак или базально-клеточный рак кожи или протоковая карцинома in situ молочной железы. Исключаются пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями (например, ХЛЛ).
14. Любые острые или хронические психиатрические проблемы, которые, по мнению Исследователя, делают пациента неприемлемым для участия
15. Пациенты с трансплантацией паренхиматозных органов в анамнезе (пациенты с трансплантацией роговицы в анамнезе могут быть допущены к участию после обсуждения и одобрения CPI)
16. Любое сопутствующее заболевание, результаты медицинского осмотра, метаболическая дисфункция или клинико-лабораторная аномалия, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для участия из-за чрезмерных рисков безопасности и/или могут повлиять на интерпретацию результатов исследования.
17. Беременные или кормящие грудью лица
18. Люди детородного возраста, которые не желают применять высокоэффективные средства контрацепции до начала лечения исследуемым препаратом, во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы.
19. Предшествующее лечение иделалисибом
20. Предварительное лечение живыми вакцинами в течение 30 дней до регистрации. Пациентов нельзя лечить живыми вакцинами во время исследования и до 5 периодов полувыведения после введения последней дозы исследуемого препарата.
21. Пациенты, ранее проходившие лечение в рамках любого клинического исследования в течение 30 дней до регистрации. Допустимы неинтервенционные и наблюдательные исследования.