Tislelizumab in Kombination mit Sitravatinib bei wiederkehrendem/metastasiertem Gebärmutterhalskrebs nach platinbasierter Chemotherapie (ITTACC)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben
2. Der Patient muss zum Screening ≥ 18 Jahre alt sein
3. Rezidivierender, persistierender und/oder metastasierter Gebärmutterhalskrebs mit Plattenepithelkarzinom, adeno-squamösem Karzinom und Adenokarzinom, für das es keine kurativ beabsichtigte Option gibt (Operation oder Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie)
4. Messbare Krankheit, wie in RECIST 1.1 definiert
5. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2

6. Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, dokumentiert innerhalb von 10 Tagen vor der Registrierung, definiert als:

   • Hämoglobin ≥ 90 g/L
   • ANC ≥ 1,5 x 109/l
   • Blutplättchen ≥ 75 x 109/l
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen ≤ 3 x ULN. Patienten mit Gilbert-Syndrom und Gesamtbilirubin bis zu 3 x ULN können nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den CPI förderfähig sein
   • AST und ALT ≤ 3 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen)
   • ALP ≤ 2,5 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN, bei Leber- oder Knochenmetastasen)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance > 45 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung

7. Die Patienten müssen mindestens eines der folgenden Kriterien hinsichtlich einer vorherigen Bevacizumab-Therapie erfüllen:

   • Erhaltene vorherige Bevacizumab-haltige Therapie, die aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung abgebrochen wurde
   • Erhaltene vorherige Bevacizumab-haltige Therapie, die aufgrund von Toxizität abgebrochen wurde
   • Wurde aus einem der folgenden Gründe für eine vorherige Bevacizumab-Therapie als ungeeignet erachtet: (i) inakzeptables Risiko einer Fistelbildung, (ii) schlecht kontrollierter Bluthochdruck, (iii) „Low-Risk“-Erkrankung gemäß den Moore-Kriterien
   • Verweigerte vorherige Bevacizumab-Therapie

8. Die Patienten müssen mindestens eines der folgenden Kriterien in Bezug auf eine vorherige Paclitaxel-Therapie erfüllen:

   • Vorher eine Paclitaxel-haltige Therapie erhalten, die aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung abgebrochen wurde
   • Hatte zuvor eine Paclitaxel-haltige Therapie erhalten, die aufgrund von Toxizität abgebrochen wurde

   • Wurde aus einem der folgenden Gründe für eine vorherige Paclitaxel-Therapie als ungeeignet erachtet:

     • Signifikante Neuropathie
     • Allergie gegen Paclitaxel oder seine Bestandteile
   • Verweigerte vorherige Paclitaxel-Therapie
9. 1 vorherige Kombinationslinie, die einen Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Inhibitor enthält
10. Frühere Progression nach Cisplatin- oder Carboplatin-basierten Kombinationen
11. Voraussichtliche Lebenserwartung > 12 Wochen
12. Bereit und in der Lage, Klinikbesuche und studienbezogene Verfahren einzuhalten
13. Verfügbarkeit einer archivierten Tumorprobe vom primären oder metastasierten Tumor. Wenn kein archivierter Tumor verfügbar ist, muss eine frische Gewebebiopsie durchgeführt werden, wenn dies möglich und sicher ist. Wenn kein Tumorgewebe verfügbar ist, schließt dies die Teilnahme an der Studie nicht aus

Ausschlusskriterien:

1. Laufende oder aktuelle (innerhalb von 5 Jahren vor der Registrierung) Anzeichen einer signifikanten Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Behandlungen erforderten, was auf ein höheres Risiko für schwere irAEs hindeuten kann. Folgendes ist nicht ausschließend: Vitiligo, abgeklungenes Asthma im Kindesalter, Typ-1-Diabetes, verbleibende Hypothyreose, die nur eine Hormonsubstitution erforderte, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert
2. Vorbehandlung mit anderen systemischen immunmodulierenden Wirkstoffen, die (a) innerhalb von weniger als 28 Tagen vor der Registrierung oder (b) innerhalb von 90 Tagen vor der Registrierung mit irAEs jeglichen Grades in Verbindung gebracht wurde oder (c) mit einer daraus resultierenden Toxizität in Zusammenhang stand Absetzen des immunmodulierenden Mittels.
3. Bekannte Vorgeschichte von Hirnmetastasen, die als aktiv angesehen werden können (Screening-Bildgebung des Gehirns ist nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf Hirnmetastasen). Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, dass die Läsionen stabil sind (ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 6 Wochen auf der während des Screening-Zeitraums erstellten Bildgebung), es keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen gibt und der Patient dies nicht benötigt alle immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden zur Behandlung von Hirnmetastasen innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung
4. Abweichende Histologien wie hochgradiges neuroendokrines Karzinom, kleinzelliges Karzinom, muzinöses Karzinom, sarkomatöse Tumore oder gemischte Histologien, die diese Komponenten enthalten
5. Patienten mit einem Tumor, der sich bildgebend in der Nähe wichtiger Gefäßstrukturen befindet oder wenn der Prüfarzt feststellt, dass der Tumor wahrscheinlich in wichtige Blutgefäße eindringt und tödliche Blutungen verursachen kann (d.

6. Einer der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren:

   • Herz-Brustschmerz, definiert als mäßiger Schmerz, der die instrumentelle ADL einschränkt, ≤ 28 Tage vor der Registrierung
   • Symptomatische Lungenembolie ≤ 28 Tage vor Registrierung
   • Jeglicher akuter Myokardinfarkt in der Vorgeschichte ≤ 6 Monate vor der Registrierung
   • Jegliche Vorgeschichte von Herzinsuffizienz gemäß NYHA-Klassifikation III oder IV ≤ 6 Monate vor der Registrierung
   • Jede ventrikuläre Arrhythmie ≥ Grad 2 im Schweregrad ≤ 6 Monate vor der Registrierung
   • QTc ≥ 470 ms bei Frauen und ≥ 450 ms bei Männern (basierend auf dem Durchschnitt der Screening-Triplikate)
   • Kardiale LVEF ≤ 50 % oder Untergrenze des Normalwerts, beurteilt durch Echokardiographie oder MUGA
   • Patienten mit unzureichend kontrolliertem Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg, also anhaltend)
   • Jede Vorgeschichte von zerebrovaskulären Ereignissen ≤ 6 Monate vor der Registrierung

7. Erhebliche Blutungs- und Thromboserisiken:

   • Patienten mit Blutungen oder thrombotischen Erkrankungen oder die Antikoagulanzien wie Warfarin oder ähnliche Mittel anwenden, die eine therapeutische INR-Überwachung erfordern
   • Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte signifikanter Blutungen innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung, Patienten mit Blutungsereignissen ≥ CTCAE-Grad 3, nicht verheilten Wunden, Geschwüren oder Frakturen
   • Patienten mit arteriellem thrombotischem Ereignis, das innerhalb von 6 Monaten vor aufgetreten ist
   • Registrierung, wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke)
   • Venöse thrombotische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose und Lungenembolie, die eine hämodynamische Beeinträchtigung oder venöse thrombotische Ereignisse innerhalb von 4 Wochen nach der Diagnose verursachen (behandelte asymptomatische Patienten > 4 Wochen nach der Diagnose nach Ermessen der Prüfärzte zulässig)
8. Immunsuppressive Kortikosteroiddosen (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung
9. Aktive bakterielle, virale, Pilz- oder mykobakterielle Infektion, die eine Therapie erfordert, einschließlich bekannter HIV-Infektion oder aktiver Infektion mit HBV oder HCV
10. Geschichte der Pneumonitis innerhalb der letzten 5 Jahre
11. Jede Krebsbehandlung (Chemotherapie, zielgerichtete systemische Therapie, photodynamische Therapie), Prüf- oder Standardbehandlung innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung oder geplant während des Studienzeitraums (Patienten, die Bisphosphonate oder Denosumab erhalten, sind nicht ausgeschlossen)
12. Geschichte dokumentierter allergischer Reaktionen oder akuter Überempfindlichkeitsreaktionen, die auf Antikörperbehandlungen zurückzuführen sind
13. Gleichzeitige maligne Erkrankung außer Gebärmutterhalskrebs und/oder andere maligne Erkrankung als Gebärmutterhalskrebs in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Jahren vor der Registrierung, außer bei Tumoren mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko, wie z. B. angemessen behandeltes Plattenepithelkarzinom der Haut oder Basalzellkarzinom der Haut oder duktales Karzinom in situ der Brust. Patienten mit hämatologischen Malignomen (z. B. CLL) sind ausgeschlossen
14. Jegliche akuten oder chronischen psychiatrischen Probleme, die den Patienten nach Ansicht des Ermittlers für eine Teilnahme ungeeignet machen
15. Patienten mit einer soliden Organtransplantation in der Vorgeschichte (Patienten mit vorheriger Hornhauttransplantation(en) können möglicherweise nach Rücksprache mit und Genehmigung durch das CPI aufgenommen werden)
16. Jegliche medizinische Komorbidität, körperliche Untersuchungsbefunde oder Stoffwechselstörungen oder klinische Laboranomalien, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes aufgrund übermäßiger Sicherheitsrisiken und/oder der Möglichkeit, die Interpretation der Ergebnisse der Studie zu beeinflussen, für die Teilnahme ungeeignet machen
17. Schwangere oder stillende Personen
18. Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vor der anfänglichen Behandlung mit dem Studienmedikament, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren.
19. Vorbehandlung mit Idelalisib
20. Vorherige Behandlung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung. Die Patienten dürfen während der Studie und bis zu 5 Halbwertszeiten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht mit Lebendimpfstoffen behandelt werden
21. Patienten mit vorheriger Behandlung in einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung. Nicht-interventionelle und beobachtende Studien sind akzeptabel