Tislelizumab i kombination med Sitravatinib mod tilbagevendende/metastatisk livmoderhalskræft efter platinbaseret kemoterapi (ITTACC)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har givet skriftligt informeret samtykke
2. Patienten skal være ≥ 18 år ved screening
3. Tilbagevendende, vedvarende og/eller metastatisk livmoderhalskræft med pladecellehistologi, adeno-pladecellekarcinom og adenokarcinom, for hvilke der ikke er en kurativ hensigtsmulighed (kirurgi eller strålebehandling med eller uden kemoterapi)
4. Målbar sygdom, som defineret af RECIST 1.1
5. ECOG-ydeevnestatus ≤ 2

6. Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion dokumenteret inden for 10 dage før registrering, defineret som:

   • Hæmoglobin ≥ 90g/L
   • ANC ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodplader ≥ 75 x 109/L
   • Total bilirubin ≤ 1,5x ULN hvis levermetastaser ≤ 3x ULN. Patienter med Gilberts syndrom og total bilirubin op til 3x ULN kan være berettigede efter kommunikation med og godkendelse fra CPI
   • ASAT og ALAT ≤ 3x ULN (eller ≤ 5,0x ULN, hvis levermetastaser)
   • ALP ≤ 2,5x ULN (eller ≤ 5,0x ULN, hvis lever- eller knoglemetastaser)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN eller estimeret kreatininclearance > 45mL/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen

7. Patienter skal opfylde mindst et af følgende kriterier vedrørende tidligere behandling med bevacizumab:

   • Modtaget tidligere bevacizumab-holdig behandling, som blev afbrudt på grund af sygdomsprogression
   • Modtaget tidligere bevacizumab-holdig behandling, som blev afbrudt på grund af toksicitet
   • Blev anset for uegnet til tidligere behandling med bevacizumab af en af ​​følgende årsager: (i) uacceptabel risiko for fisteldannelse, (ii) dårligt kontrolleret hypertension, (iii) "lavrisiko" sygdom i henhold til Moore-kriterierne
   • Afviste tidligere behandling med bevacizumab

8. Patienter skal opfylde mindst et af følgende kriterier vedrørende tidligere paclitaxelbehandling:

   • Modtaget tidligere paclitaxel-holdig behandling, som blev afbrudt på grund af progression af sygdommen
   • Modtaget tidligere paclitaxel-holdig behandling, som blev afbrudt på grund af toksicitet

   • Blev anset for uegnet til tidligere paclitaxel-behandling af en af ​​følgende årsager:

     • Betydelig neuropati
     • Allergi over for paclitaxel eller dets komponenter
   • Afviste tidligere paclitaxelbehandling
9. 1 tidligere kombinationslinje, som omfatter en anti-PD-1/anti-PD-L1-hæmmer
10. Tidligere progression efter cisplatin eller carboplatin-baserede kombinationer
11. Forventet levetid > 12 uger
12. Villig og i stand til at overholde klinikbesøg og studierelaterede procedurer
13. Tilgængelighed af arkivtumorprøve fra enten den primære eller metastatiske tumor. Hvis ingen arkivtumor er tilgængelig, skal der udføres en frisk vævsbiopsi, hvis det er muligt og sikkert at gøre det. Hvor tumorvæv ikke er tilgængeligt, vil dette ikke udelukke forsøgsdeltagelse

Ekskluderingskriterier:

1. Igangværende eller nylige (inden for 5 år før registrering) tegn på signifikant autoimmun sygdom, der krævede behandling med systemiske immunsuppressive behandlinger, hvilket kan tyde på højere risiko for alvorlige irAE'er. Følgende er ikke udelukkende: vitiligo, astma hos børn, der er forsvundet, type 1-diabetes, resterende hypothyroidisme, der kun krævede hormonudskiftning, eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling
2. Forudgående behandling med andre systemiske immunmodulerende midler, der var (a) inden for mindre end 28 dage før registreringen, eller (b) forbundet med irAE'er af en hvilken som helst grad inden for 90 dage før registreringen, eller (c) forbundet med toksicitet, der resulterede i seponering af det immunmodulerende middel.
3. Kendt anamnese med hjernemetastaser, der kan betragtes som aktive (screening billeddannelse af hjernen er ikke påkrævet, medmindre der er klinisk mistanke om hjernemetastaser). Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at læsionerne er stabile (uden tegn på progression i mindst 6 uger på billeddannelse opnået i screeningsperioden), der ikke er tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og patienten ikke har behov for eventuelle immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider til behandling af hjernemetastaser inden for 4 uger før registrering
4. Variante histologier såsom højgradigt neuroendokrint karcinom, småcellet karcinom, mucinøst karcinom, sarcomatøse tumorer eller blandet histologi, der indeholder disse komponenter
5. Patienter med tumor vist ved billeddannelse at være lokaliseret omkring vigtige vaskulære strukturer, eller hvis investigator fastslår, at tumoren sandsynligvis vil invadere vigtige blodkar og kan forårsage dødelig blødning (dvs. radiologiske tegn på tumorer, der invaderer eller støder op til større blodkar)

6. Enhver af følgende kardiovaskulære risikofaktorer:

   • Hjertebrystsmerter, defineret som moderat smerte, der begrænser instrumentel ADL, ≤ 28 dage før registrering
   • Symptomatisk lungeemboli ≤ 28 dage før registrering
   • Enhver anamnese med akut myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før registrering
   • Enhver historie med hjertesvigt, der opfylder NYHA-klassifikation III eller IV ≤ 6 måneder før registrering
   • Enhver ventrikulær arytmi ≥ grad 2 i sværhedsgrad ≤ 6 måneder før registrering
   • QTc ≥ 470 msek hos kvinder og ≥ 450 msek hos mænd (baseret på gennemsnit af screening triplikater)
   • Hjerte LVEF ≤ 50 % eller nedre normalgrænse vurderet ved ekkokardiografi eller MUGA
   • Patienter med utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg, dvs. vedvarende)
   • Enhver historie med cerebrovaskulær ulykke ≤ 6 måneder før registrering

7. Betydelige blødninger og trombotiske risici:

   • Patienter med blødning eller trombotiske lidelser, eller som bruger antikoagulantia såsom warfarin eller lignende midler, der kræver terapeutisk INR-monitorering
   • Patienter med tegn på eller historie med betydelig blødning inden for 4 uger før registrering, patienter med blødningshændelser ≥ CTCAE Grad 3, uhelede sår, sår eller frakturer
   • Patienter med arteriel trombotisk hændelse, der opstod inden for 6 måneder før
   • registrering, såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive midlertidigt iskæmisk anfald)
   • Venøse trombotiske hændelser såsom dyb venetrombose og lungeemboli, der forårsager hæmodynamisk kompromittering eller venøse trombotiske hændelser inden for 4 uger efter diagnosen (behandlede asymptomatiske patienter > 4 uger efter diagnosen tilladt efter efterforskernes skøn)
8. Immunsuppressive kortikosteroiddoser (> 10 mg prednison dagligt eller tilsvarende) inden for 4 uger før registrering
9. Aktiv bakteriel, viral, svampe- eller mykobakteriel infektion, der kræver behandling, herunder kendt infektion med HIV eller aktiv infektion med HBV eller HCV
10. Anamnese med pneumonitis inden for de sidste 5 år
11. Enhver kræftbehandling (kemoterapi, målrettet systemisk terapi, fotodynamisk terapi), undersøgelses- eller standardbehandling inden for 30 dage før registrering eller planlagt i løbet af undersøgelsesperioden (patienter, der får bisphosphonater eller denosumab, er ikke udelukket)
12. Anamnese med dokumenterede allergiske reaktioner eller akutte overfølsomhedsreaktioner tilskrevet antistofbehandlinger
13. Samtidig malignitet bortset fra livmoderhalskræft og/eller anamnese med anden malignitet end livmoderhalskræft inden for 3 år før registrering, bortset fra tumorer med ubetydelig risiko for metastasering eller død, såsom tilstrækkeligt behandlet kutant pladecellekarcinom eller basalcellekarcinom i huden eller duktalt karcinom in situ af brystet. Patienter med hæmatologiske maligniteter (f.eks. CLL) er udelukket
14. Eventuelle akutte eller kroniske psykiatriske problemer, der efter efterforskerens opfattelse gør patienten ude af stand til at deltage
15. Patienter med solid organtransplantation i anamnesen (patienter med tidligere hornhindetransplantation(er) kan få lov til at tilmelde sig efter drøftelse med og godkendelse fra CPI)
16. Enhver medicinsk komorbiditet, fund af fysisk undersøgelse eller metabolisk dysfunktion eller klinisk laboratorieabnormitet, der efter investigatorens mening gør patienten uegnet til deltagelse på grund af overdrevne sikkerhedsrisici og/eller potentiale til at påvirke fortolkningen af ​​resultaterne af undersøgelsen
17. Gravide eller ammende personer
18. Personer i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at praktisere højeffektiv prævention før den indledende lægemiddelbehandling i undersøgelsen, under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis.
19. Forudgående behandling med idelalisib
20. Forudgående behandling med levende vacciner inden for 30 dage før registrering. Patienter må ikke behandles med levende vacciner under undersøgelsen og op til 5 halveringstider efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
21. Patienter med tidligere behandling på ethvert klinisk forsøg inden for 30 dage før registrering. Ikke-interventionelle og observationsforsøg er acceptable