Tislelizumab in associazione con sitravatinib per carcinoma cervicale ricorrente/metastatico dopo chemioterapia a base di platino (ITTACC)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha fornito il consenso informato scritto
2. Il paziente deve avere ≥ 18 anni di età allo screening
3. Cancro cervicale ricorrente, persistente e/o metastatico con istologia a cellule squamose, carcinoma adeno-squamoso e adenocarcinoma per i quali non esiste un'opzione con intento curativo (chirurgia o radioterapia con o senza chemioterapia)
4. Malattia misurabile, come definita da RECIST 1.1
5. Performance status ECOG ≤ 2

6. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale documentata entro 10 giorni prima della registrazione, definita come:

   • Emoglobina ≥ 90 g/L
   • CAN ≥ 1,5 x 109/l
   • Piastrine ≥ 75 x 109/L
   • Bilirubina totale ≤ 1,5x ULN se metastasi epatiche ≤ 3x ULN. I pazienti con sindrome di Gilbert e bilirubina totale fino a 3 volte l'ULN possono essere idonei previa comunicazione e approvazione da parte del CPI
   • AST e ALT ≤ 3x ULN (o ≤ 5,0x ULN, se metastasi epatiche)
   • ALP ≤ 2,5x ULN (o ≤ 5,0x ULN, se metastasi epatiche o ossee)
   • Creatinina sierica ≤ 1,5x ULN o clearance stimata della creatinina > 45 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault

7. I pazienti devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri relativi alla precedente terapia con bevacizumab:

   • - Precedente terapia contenente bevacizumab, che è stata interrotta a causa della progressione della malattia
   • Ricevuta una precedente terapia contenente bevacizumab, che è stata interrotta a causa della tossicità
   • È stato ritenuto non idoneo per una precedente terapia con bevacizumab per uno dei seguenti motivi: (i) rischio inaccettabile di formazione di fistole, (ii) ipertensione scarsamente controllata, (iii) malattia a "basso rischio" secondo i criteri di Moore
   • Rifiutato precedente terapia con bevacizumab

8. I pazienti devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri relativi alla precedente terapia con paclitaxel:

   • - Ha ricevuto una precedente terapia contenente paclitaxel, che è stata interrotta a causa della progressione della malattia
   • Ricevuta una precedente terapia contenente paclitaxel, che è stata interrotta a causa della tossicità

   • È stato ritenuto non idoneo per una precedente terapia con paclitaxel per uno dei seguenti motivi:

     • Neuropatia significativa
     • Allergia al paclitaxel o ai suoi componenti
   • Ha rifiutato una precedente terapia con paclitaxel
9. 1 precedente linea di combinazione che include un inibitore anti-PD-1/anti-PD-L1
10. Precedente progressione dopo combinazioni a base di cisplatino o carboplatino
11. Aspettativa di vita prevista > 12 settimane
12. Disponibilità e capacità di rispettare le visite cliniche e le procedure relative allo studio
13. Disponibilità di campioni di tumore archiviati dal tumore primario o metastatico. Se non è disponibile alcun tumore in archivio, eseguire una biopsia di tessuto fresco se fattibile e sicuro. Laddove il tessuto tumorale non sia disponibile, ciò non precluderà la partecipazione allo studio

Criteri di esclusione:

1. - Evidenza in corso o recente (nei 5 anni precedenti la registrazione) di malattia autoimmune significativa che ha richiesto un trattamento con trattamenti immunosoppressivi sistemici, che possono suggerire un rischio più elevato di irAE gravi. Non sono esclusi: vitiligine, asma infantile che si è risolto, diabete di tipo 1, ipotiroidismo residuo che ha richiesto solo la sostituzione ormonale o psoriasi che non richiede un trattamento sistemico
2. Precedente trattamento con altri agenti immunomodulanti sistemici che era (a) entro meno di 28 giorni prima della registrazione, o (b) associato a irAE di qualsiasi grado entro 90 giorni prima della registrazione, o (c) associato a tossicità che ha provocato sospensione dell'agente immunomodulante.
3. Storia nota di metastasi cerebrali che possono essere considerate attive (non è richiesto l'imaging di screening del cervello a meno che non vi sia sospetto clinico di metastasi cerebrali). I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che le lesioni siano stabili (senza evidenza di progressione per almeno 6 settimane all'imaging ottenuto durante il periodo di screening), non vi siano prove di metastasi cerebrali nuove o in espansione e il paziente non richieda eventuali dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici per la gestione delle metastasi cerebrali entro 4 settimane prima della registrazione
4. Istologia variante come carcinoma neuroendocrino di alto grado, carcinoma a piccole cellule, carcinoma mucinoso, tumori sarcomatosi o istologia mista contenente questi componenti
5. Pazienti con tumore che, secondo l'imaging, mostra di essere localizzato intorno a importanti strutture vascolari o se lo sperimentatore determina che è probabile che il tumore invada importanti vasi sanguigni e possa causare sanguinamento fatale (cioè, evidenza radiologica di tumori che invadono o si affacciano sui vasi sanguigni maggiori)

6. Uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare:

   • Dolore toracico cardiaco, definito come dolore moderato che limita l'ADL strumentale, ≤ 28 giorni prima della registrazione
   • Embolia polmonare sintomatica ≤ 28 giorni prima della registrazione
   • Qualsiasi storia di infarto miocardico acuto ≤ 6 mesi prima della registrazione
   • Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca che soddisfi la classificazione NYHA III o IV ≤ 6 mesi prima della registrazione
   • Qualsiasi aritmia ventricolare di gravità ≥ Grado 2 ≤ 6 mesi prima della registrazione
   • QTc ≥ 470 msec nelle femmine e ≥ 450 msec nei maschi (basato sulla media dei triplicati di screening)
   • LVEF cardiaca ≤ 50% o limite inferiore del normale valutato mediante ecocardiografia o MUGA
   • Pazienti con ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg, cioè persistente)
   • Qualsiasi storia di incidente cerebrovascolare ≤ 6 mesi prima della registrazione

7. Sanguinamento significativo e rischi trombotici:

   • Pazienti con disturbi emorragici o trombotici o che fanno uso di anticoagulanti come il warfarin o agenti simili che richiedono il monitoraggio terapeutico dell'INR
   • Pazienti con segni o anamnesi di sanguinamento significativo, nelle 4 settimane precedenti la registrazione, pazienti con qualsiasi evento di sanguinamento ≥ Grado 3 CTCAE, ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture
   • Pazienti con evento trombotico arterioso verificatosi nei 6 mesi precedenti
   • registrazione, come accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico temporaneo)
   • Eventi trombotici venosi come trombosi venosa profonda ed embolia polmonare che causa compromissione emodinamica o eventi trombotici venosi entro 4 settimane dalla diagnosi (pazienti asintomatici trattati > 4 settimane dopo la diagnosi consentiti a discrezione degli investigatori)
8. Dosi di corticosteroidi immunosoppressivi (> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) entro 4 settimane prima della registrazione
9. Infezione attiva batterica, virale, fungina o micobatterica che richiede terapia, inclusa l'infezione nota da HIV o infezione attiva da HBV o HCV
10. Storia di polmonite negli ultimi 5 anni
11. Qualsiasi trattamento antitumorale (chemioterapia, terapia sistemica mirata, terapia fotodinamica), sperimentale o standard di cura, entro 30 giorni prima della registrazione o pianificato durante il periodo di studio (i pazienti che ricevono bifosfonati o denosumab non sono esclusi)
12. Anamnesi di reazioni allergiche documentate o reazioni di ipersensibilità acuta attribuite a trattamenti anticorpali
13. Tumore maligno concomitante diverso dal cancro cervicale e/o storia di tumore maligno diverso dal cancro cervicale nei 3 anni precedenti la registrazione, ad eccezione dei tumori con rischio trascurabile di metastasi o morte, come carcinoma cutaneo a cellule squamose adeguatamente trattato o carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma duttale in situ della mammella. Sono esclusi i pazienti con neoplasie ematologiche (ad es. CLL).
14. Eventuali problemi psichiatrici acuti o cronici che, a giudizio dello Sperimentatore, rendano il paziente non idoneo alla partecipazione
15. Pazienti con una storia di trapianto di organi solidi (i pazienti con precedente trapianto di cornea possono essere autorizzati a iscriversi dopo discussione e approvazione da parte del CPI)
16. Qualsiasi comorbilità medica, risultato dell'esame obiettivo o disfunzione metabolica o anomalia del laboratorio clinico che, a parere dello sperimentatore, rende il paziente inadatto alla partecipazione a causa di rischi eccessivi per la sicurezza e/o potenziale per influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio
17. Persone incinte o che allattano
18. Persone in età fertile che non sono disposte a praticare una contraccezione altamente efficace prima del trattamento iniziale con il farmaco in studio, durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose.
19. Precedente trattamento con idelalisib
20. Precedente trattamento con vaccini vivi entro 30 giorni prima della registrazione. I pazienti non devono essere trattati con vaccini vivi durante lo studio e fino a 5 emivite dopo l'ultima dose del farmaco in studio
21. Pazienti con precedente trattamento in qualsiasi sperimentazione clinica entro 30 giorni prima della registrazione. Sono accettabili studi non interventistici e osservazionali