Tislelizumab in combinatie met sitravatinib voor recidiverende/gemetastaseerde baarmoederhalskanker na op platina gebaseerde chemotherapie (ITTACC)

Inclusiecriteria:

1. Patiënt heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven
2. Patiënt moet ≥ 18 jaar oud zijn bij screening
3. Recidiverende, aanhoudende en/of gemetastaseerde baarmoederhalskanker met plaveiselcelhistologie, adeno-plaveiselcarcinoom en adenocarcinoom waarvoor geen curatieve optie bestaat (chirurgie of bestraling met of zonder chemotherapie)
4. Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST 1.1
5. ECOG-prestatiestatus ≤ 2

6. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie gedocumenteerd binnen 10 dagen voorafgaand aan registratie, gedefinieerd als:

   • Hemoglobine ≥ 90g/L
   • ANC ≥ 1,5 x 109/L
   • Bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5x ULN als levermetastasen ≤ 3x ULN. Patiënten met het syndroom van Gilbert en totaal bilirubine tot 3x ULN kunnen in aanmerking komen na communicatie met en goedkeuring van de CPI
   • ASAT en ALAT ≤ 3x ULN (of ≤ 5,0x ULN, bij levermetastasen)
   • ALP ≤ 2,5x ULN (of ≤ 5,0x ULN, bij lever- of botmetastasen)
   • Serumcreatinine ≤ 1,5x ULN of geschatte creatinineklaring > 45 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking

7. Patiënten moeten voldoen aan ten minste een van de volgende criteria met betrekking tot eerdere behandeling met bevacizumab:

   • Kreeg eerdere bevacizumab-bevattende therapie, die werd stopgezet vanwege progressie van de ziekte
   • Kreeg eerdere bevacizumab-bevattende therapie, die werd stopgezet vanwege toxiciteit
   • Werd ongeschikt geacht voor eerdere behandeling met bevacizumab om een ​​van de volgende redenen: (i) onaanvaardbaar risico op fistelvorming, (ii) slecht gecontroleerde hypertensie, (iii) ziekte met "laag risico" volgens de Moore-criteria
   • Weigerde eerdere behandeling met bevacizumab

8. Patiënten moeten aan ten minste één van de volgende criteria voldoen met betrekking tot eerdere behandeling met paclitaxel:

   • Eerder paclitaxel-bevattende therapie gekregen, die werd stopgezet vanwege progressie van de ziekte
   • Eerder paclitaxel-bevattende therapie gekregen, die werd stopgezet vanwege toxiciteit

   • Werd om een ​​van de volgende redenen ongeschikt geacht voor eerdere behandeling met paclitaxel:

     • Significante neuropathie
     • Allergie voor paclitaxel of zijn componenten
   • Eerdere behandeling met paclitaxel geweigerd
9. 1 eerdere combinatielijn met een anti-PD-1/anti-PD-L1-remmer
10. Eerdere progressie na combinaties op basis van cisplatine of carboplatine
11. Verwachte levensverwachting > 12 weken
12. Bereid en in staat om te voldoen aan kliniekbezoeken en studiegerelateerde procedures
13. Beschikbaarheid van gearchiveerd tumormonster van de primaire of gemetastaseerde tumor. Als er geen archieftumor beschikbaar is, moet een biopsie van vers weefsel worden uitgevoerd, indien dit haalbaar en veilig is. Als er geen tumorweefsel beschikbaar is, sluit dit deelname aan de studie niet uit

Uitsluitingscriteria:

1. Lopend of recent (binnen 5 jaar voorafgaand aan registratie) bewijs van een significante auto-immuunziekte waarvoor behandeling met systemische immunosuppressieve behandelingen nodig was, wat kan wijzen op een hoger risico op ernstige irAE's. De volgende zijn niet exclusief: vitiligo, astma bij kinderen dat is verdwenen, diabetes type 1, resterende hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig was, of psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is
2. Eerdere behandeling met andere systemische immuunmodulerende middelen die (a) binnen minder dan 28 dagen voorafgaand aan registratie plaatsvond, of (b) geassocieerd was met irAE's van welke graad dan ook binnen 90 dagen voorafgaand aan registratie, of (c) geassocieerd was met toxiciteit die resulteerde in stopzetting van het immuunmodulerende middel.
3. Bekende geschiedenis van hersenmetastasen die als actief kunnen worden beschouwd (screening van de hersenen is niet vereist, tenzij er een klinische verdenking is van hersenmetastasen). Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat de laesies stabiel zijn (zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 6 weken op beeldvorming verkregen tijdens de screeningperiode), er geen bewijs is van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en de patiënt geen eventuele immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden voor de behandeling van hersenmetastasen binnen 4 weken voorafgaand aan registratie
4. Variante histologieën zoals hooggradig neuro-endocrien carcinoom, kleincellig carcinoom, mucineus carcinoom, sarcomateuze tumoren of gemengde histologieën die deze componenten bevatten
5. Patiënten met een tumor waarvan op beeldvorming is aangetoond dat deze zich rond belangrijke vasculaire structuren bevindt of als de onderzoeker vaststelt dat de tumor waarschijnlijk belangrijke bloedvaten zal binnendringen en fatale bloedingen kan veroorzaken (d.w.z. radiologisch bewijs van tumoren die grote bloedvaten binnendringen of aanliggen)

6. Een van de volgende cardiovasculaire risicofactoren:

   • Cardiale pijn op de borst, gedefinieerd als matige pijn die instrumentele ADL beperkt, ≤ 28 dagen voorafgaand aan registratie
   • Symptomatische longembolie ≤ 28 dagen voor aanmelding
   • Elke voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct ≤ 6 maanden voorafgaand aan registratie
   • Elke voorgeschiedenis van hartfalen die voldoet aan NYHA-classificatie III of IV ≤ 6 maanden voorafgaand aan registratie
   • Elke ventriculaire aritmie ≥ graad 2 in ernst ≤ 6 maanden voorafgaand aan registratie
   • QTc ≥ 470 msec bij vrouwen en ≥ 450 msec bij mannen (gebaseerd op het gemiddelde van drievoudige screening)
   • Cardiale LVEF ≤ 50% of ondergrens van normaal zoals beoordeeld door echocardiografie of MUGA
   • Patiënten met onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg, dat wil zeggen aanhoudend)
   • Elke voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident ≤ 6 maanden voorafgaand aan registratie

7. Aanzienlijke bloedingen en trombotische risico's:

   • Patiënten met bloedings- of trombotische aandoeningen of die anticoagulantia gebruiken zoals warfarine of vergelijkbare middelen die therapeutische INR-monitoring vereisen
   • Patiënten met tekenen of voorgeschiedenis van significante bloedingen, binnen 4 weken voorafgaand aan registratie, patiënten met bloedingen ≥ CTCAE graad 3, niet-genezende wonden, zweren of breuken
   • Patiënten met een arteriële trombotische gebeurtenis die optrad binnen 6 maanden voorafgaand aan
   • registratie, zoals cerebrovasculair accident (inclusief tijdelijke ischemische aanval)
   • Veneuze trombotische voorvallen zoals diepe veneuze trombose en longembolie die hemodynamische problemen veroorzaken of veneuze trombotische voorvallen binnen 4 weken na diagnose (behandelde asymptomatische patiënten > 4 weken na diagnose toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker)
8. Immunosuppressieve doses corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of equivalent) binnen 4 weken voorafgaand aan registratie
9. Actieve bacteriële, virale, schimmel- of mycobacteriële infectie waarvoor therapie nodig is, inclusief bekende infectie met HIV of actieve infectie met HBV of HCV
10. Geschiedenis van pneumonitis in de afgelopen 5 jaar
11. Elke behandeling tegen kanker (chemotherapie, gerichte systemische therapie, fotodynamische therapie), onderzoek of zorgstandaard, binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie of gepland tijdens de onderzoeksperiode (patiënten die bisfosfonaten of denosumab krijgen, worden niet uitgesloten)
12. Geschiedenis van gedocumenteerde allergische reacties of acute overgevoeligheidsreacties toegeschreven aan antilichaambehandelingen
13. Gelijktijdige maligniteit anders dan baarmoederhalskanker en/of voorgeschiedenis van maligniteit anders dan baarmoederhalskanker binnen 3 jaar voorafgaand aan registratie, met uitzondering van tumoren met een verwaarloosbare kans op metastase of overlijden, zoals adequaat behandeld cutaan plaveiselcelcarcinoom of basaalcelcarcinoom van de huid of ductaal carcinoom in situ van de borst. Patiënten met hematologische maligniteiten (bijv. CLL) zijn uitgesloten
14. Eventuele acute of chronische psychiatrische problematiek die de patiënt naar het oordeel van de Onderzoeker niet in aanmerking laat komen voor deelname
15. Patiënten met een voorgeschiedenis van solide-orgaantransplantatie (patiënten met eerdere hoornvliestransplantatie(s) mogen zich inschrijven na overleg met en goedkeuring van de CPI)
16. Elke medische co-morbiditeit, lichamelijk onderzoek, of metabole disfunctie, of klinisch laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor deelname vanwege buitensporige veiligheidsrisico's en/of potentieel om de interpretatie van de resultaten van het onderzoek te beïnvloeden
17. Zwangere of borstvoeding gevende personen
18. Mensen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie toe te passen voorafgaand aan de eerste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis.
19. Voorafgaande behandeling met idelalisib
20. Voorafgaande behandeling met levende vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie. Patiënten mogen tijdens het onderzoek en tot 5 halfwaardetijden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel niet worden behandeld met levende vaccins
21. Patiënten met een eerdere behandeling in een klinische proef binnen 30 dagen voorafgaand aan de registratie. Niet-interventionele en observationele onderzoeken zijn acceptabel