Tislelizumab en combinación con sitravatinib para el cáncer de cuello uterino metastásico/recurrente después de quimioterapia basada en platino (ITTACC)

Criterios de inclusión:

1. El paciente ha dado su consentimiento informado por escrito
2. El paciente debe tener ≥ 18 años de edad en el momento de la selección
3. Cáncer de cuello uterino recurrente, persistente y/o metastásico con histología de células escamosas, carcinoma adenoescamoso y adenocarcinoma para los cuales no existe una opción con intención curativa (cirugía o radioterapia con o sin quimioterapia)
4. Enfermedad medible, tal como se define en RECIST 1.1
5. Estado funcional ECOG ≤ 2

6. Función adecuada de la médula ósea, hepática y renal documentada dentro de los 10 días anteriores al registro, definida como:

   • Hemoglobina ≥ 90 g/L
   • RAN ≥ 1,5 x 109/L
   • Plaquetas ≥ 75 x 109/L
   • Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN si metástasis hepáticas ≤ 3x LSN. Los pacientes con síndrome de Gilbert y bilirrubina total de hasta 3x ULN pueden ser elegibles después de la comunicación y aprobación del CPI.
   • AST y ALT ≤ 3x ULN (o ≤ 5,0x ULN, si hay metástasis hepáticas)
   • ALP ≤ 2,5x ULN (o ≤ 5,0x ULN, si hay metástasis en hígado o hueso)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN o aclaramiento de creatinina estimado > 45 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault

7. Los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios con respecto a la terapia previa con bevacizumab:

   • Recibió una terapia previa que contenía bevacizumab, que se suspendió debido a la progresión de la enfermedad
   • Recibió una terapia anterior que contenía bevacizumab, que se suspendió debido a la toxicidad
   • Se consideró inadecuado para el tratamiento previo con bevacizumab por una de las siguientes razones: (i) riesgo inaceptable de formación de fístulas, (ii) hipertensión mal controlada, (iii) enfermedad de "bajo riesgo" según los Criterios de Moore
   • Rechazó el tratamiento previo con bevacizumab

8. Los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios con respecto a la terapia previa con paclitaxel:

   • Recibió una terapia anterior que contenía paclitaxel, que se suspendió debido a la progresión de la enfermedad
   • Recibió una terapia anterior que contenía paclitaxel, que se suspendió debido a la toxicidad

   • Se consideró inadecuado para la terapia previa con paclitaxel por una de las siguientes razones:

     • Neuropatía significativa
     • Alergia al paclitaxel o a sus componentes
   • Rechazó la terapia previa con paclitaxel
9. 1 línea anterior de combinación que incluye un inhibidor anti-PD-1/anti-PD-L1
10. Progresión previa después de combinaciones basadas en cisplatino o carboplatino
11. Esperanza de vida prevista > 12 semanas
12. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas a la clínica y los procedimientos relacionados con el estudio
13. Disponibilidad de muestras tumorales de archivo del tumor primario o metastásico. Si no hay un tumor de archivo disponible, se realizará una biopsia de tejido fresco si es posible y seguro hacerlo. Cuando no se disponga de tejido tumoral, esto no impedirá la participación en el ensayo.

Criterio de exclusión:

1. Evidencia en curso o reciente (dentro de los 5 años anteriores al registro) de enfermedad autoinmune significativa que requirió tratamiento con tratamientos inmunosupresores sistémicos, lo que puede sugerir un mayor riesgo de irAE graves. Los siguientes no son excluyentes: vitiligo, asma infantil que se ha resuelto, diabetes tipo 1, hipotiroidismo residual que requirió solo reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.
2. Tratamiento previo con otros agentes inmunomoduladores sistémicos (a) en menos de 28 días antes del registro, o (b) asociado con irAE de cualquier grado dentro de los 90 días anteriores al registro, o (c) asociado con toxicidad que resultó en suspensión del agente inmunomodulador.
3. Antecedentes conocidos de metástasis cerebrales que pueden considerarse activas (no se requieren imágenes de detección del cerebro a menos que haya sospecha clínica de metástasis cerebrales). Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que las lesiones sean estables (sin evidencia de progresión durante al menos 6 semanas en las imágenes obtenidas durante el período de selección), no haya evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y el paciente no requiere cualquier dosis inmunosupresora de corticosteroides sistémicos para el tratamiento de metástasis cerebrales dentro de las 4 semanas anteriores al registro
4. Histología variante como carcinoma neuroendocrino de alto grado, carcinoma de células pequeñas, carcinoma mucinoso, tumores sarcomatosos o histología mixta que contiene estos componentes
5. Pacientes con un tumor que se muestre mediante imágenes que está ubicado alrededor de estructuras vasculares importantes o si el investigador determina que es probable que el tumor invada vasos sanguíneos importantes y pueda causar una hemorragia fatal (es decir, evidencia radiológica de tumores que invaden o colindan con los vasos sanguíneos principales)

6. Cualquiera de los siguientes factores de riesgo cardiovascular:

   • Dolor torácico cardíaco, definido como dolor moderado que limita las AVD instrumentales, ≤ 28 días antes del registro
   • Embolia pulmonar sintomática ≤ 28 días antes del registro
   • Cualquier historial de infarto agudo de miocardio ≤ 6 meses antes del registro
   • Cualquier historial de insuficiencia cardíaca que cumpla con la Clasificación III o IV de la NYHA ≤ 6 meses antes del registro
   • Cualquier arritmia ventricular ≥ Grado 2 en gravedad ≤ 6 meses antes del registro
   • QTc ≥ 470 ms en mujeres y ≥ 450 ms en hombres (basado en el promedio de exámenes por triplicado)
   • FEVI cardiaca ≤ 50% o límite inferior de lo normal evaluado por ecocardiografía o MUGA
   • Pacientes con hipertensión inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg, que es persistente)
   • Cualquier historial de accidente cerebrovascular ≤ 6 meses antes del registro

7. Riesgos hemorrágicos y trombóticos significativos:

   • Pacientes con trastornos hemorrágicos o trombóticos o que utilizan anticoagulantes como warfarina o agentes similares que requieren monitorización INR terapéutica
   • Pacientes con signos o antecedentes de sangrado significativo, dentro de las 4 semanas previas al registro, pacientes con cualquier evento de sangrado ≥ CTCAE Grado 3, heridas sin cicatrizar, úlceras o fracturas
   • Pacientes con evento trombótico arterial que ocurrió dentro de los 6 meses anteriores a la
   • registro, como accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico temporal)
   • Eventos trombóticos venosos, como trombosis venosa profunda y embolia pulmonar que causa compromiso hemodinámico o eventos trombóticos venosos dentro de las 4 semanas posteriores al diagnóstico (pacientes asintomáticos tratados > 4 semanas después del diagnóstico permitidos a discreción de los investigadores)
8. Dosis de corticosteroides inmunosupresores (> 10 mg de prednisona al día o equivalente) dentro de las 4 semanas anteriores al registro
9. Infección bacteriana, viral, fúngica o micobacteriana activa que requiere tratamiento, incluida la infección conocida por el VIH o la infección activa por el VHB o el VHC
10. Antecedentes de neumonitis en los últimos 5 años.
11. Cualquier tratamiento contra el cáncer (quimioterapia, terapia sistémica dirigida, terapia fotodinámica), en investigación o estándar de atención, dentro de los 30 días anteriores al registro o planificado durante el período del estudio (no se excluyen los pacientes que reciben bisfosfonatos o denosumab)
12. Antecedentes de reacciones alérgicas documentadas o reacciones de hipersensibilidad aguda atribuidas a tratamientos con anticuerpos
13. Neoplasia maligna concurrente distinta del cáncer de cuello uterino y/o antecedentes de neoplasia maligna distinta del cáncer de cuello uterino en los 3 años anteriores al registro, excepto en el caso de tumores con un riesgo insignificante de metástasis o muerte, como el carcinoma cutáneo de células escamosas o el carcinoma basocelular de la piel o Carcinoma ductal in situ de mama. Se excluyen los pacientes con neoplasias hematológicas (p. ej., CLL)
14. Cualquier problema psiquiátrico agudo o crónico que, en opinión del Investigador, haga que el paciente no sea elegible para participar
15. Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos sólidos (los pacientes con trasplantes de córnea previos pueden inscribirse después de discutirlo con el CPI y obtener su aprobación)
16. Cualquier comorbilidad médica, resultado del examen físico, disfunción metabólica o anomalía del laboratorio clínico que, en opinión del investigador, hace que el paciente no sea apto para participar debido a riesgos de seguridad excesivos y/o la posibilidad de afectar la interpretación de los resultados del estudio.
17. Personas embarazadas o lactantes
18. Personas en edad fértil que no estén dispuestas a practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos antes del tratamiento inicial con el fármaco del estudio, durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis.
19. Tratamiento previo con idelalisib
20. Tratamiento previo con vacunas vivas dentro de los 30 días previos al registro. Los pacientes no deben ser tratados con vacunas vivas durante el estudio y hasta 5 semividas después de la última dosis del fármaco del estudio.
21. Pacientes con tratamiento previo en cualquier ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores al registro. Se aceptan ensayos no intervencionistas y observacionales.