Tislelizumabe em combinação com sitravatinibe para câncer cervical recorrente/metastático após quimioterapia à base de platina (ITTACC)

Critério de inclusão:

1. O paciente forneceu consentimento informado por escrito
2. O paciente deve ter ≥ 18 anos de idade na triagem
3. Câncer cervical recorrente, persistente e/ou metastático com histologia de células escamosas, carcinoma adenoescamoso e adenocarcinoma para os quais não há opção de intenção curativa (cirurgia ou radioterapia com ou sem quimioterapia)
4. Doença mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1
5. Status de desempenho ECOG ≤ 2

6. Medula óssea adequada, função hepática e renal documentadas até 10 dias antes do registro, definidas como:

   • Hemoglobina ≥ 90g/L
   • ANC ≥ 1,5 x 109/L
   • Plaquetas ≥ 75 x 109/L
   • Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN se metástases hepáticas ≤ 3x LSN. Pacientes com síndrome de Gilbert e bilirrubina total de até 3x LSN podem ser elegíveis após comunicação e aprovação do CPI
   • AST e ALT ≤ 3x LSN (ou ≤ 5,0x LSN, se metástases hepáticas)
   • ALP ≤ 2,5x LSN (ou ≤ 5,0x LSN, se houver metástases hepáticas ou ósseas)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN ou depuração de creatinina estimada > 45mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault

7. Os pacientes devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios em relação à terapia anterior com bevacizumabe:

   • Recebeu terapia anterior contendo bevacizumabe, que foi descontinuada devido à progressão da doença
   • Recebeu terapia anterior contendo bevacizumabe, que foi descontinuada devido à toxicidade
   • Foi considerado inadequado para terapia prévia com bevacizumabe por um dos seguintes motivos: (i) risco inaceitável de formação de fístula, (ii) hipertensão mal controlada, (iii) doença de "baixo risco" de acordo com os critérios de Moore
   • Recusou terapia anterior com bevacizumabe

8. Os pacientes devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios em relação à terapia anterior com paclitaxel:

   • Recebeu terapia anterior contendo paclitaxel, que foi descontinuada devido à progressão da doença
   • Recebeu terapia anterior contendo paclitaxel, que foi descontinuada devido à toxicidade

   • Foi considerado inadequado para terapia prévia com paclitaxel por uma das seguintes razões:

     • Neuropatia significativa
     • Alergia ao paclitaxel ou seus componentes
   • Recusou tratamento anterior com paclitaxel
9. 1 linha anterior de combinação que inclui um inibidor anti-PD-1/anti-PD-L1
10. Progressão anterior após combinações à base de cisplatina ou carboplatina
11. Esperança de vida antecipada > 12 semanas
12. Disposto e capaz de cumprir visitas clínicas e procedimentos relacionados ao estudo
13. Disponibilidade de amostra de tumor de arquivo do tumor primário ou metastático. Se nenhum tumor de arquivo estiver disponível, uma biópsia de tecido fresco deve ser realizada, se possível e segura. Quando o tecido tumoral não estiver disponível, isso não impedirá a participação no estudo

Critério de exclusão:

1. Evidência contínua ou recente (dentro de 5 anos antes do registro) de doença autoimune significativa que exigiu tratamento com tratamentos imunossupressores sistêmicos, o que pode sugerir maior risco de EAirs graves. Não são excludentes: vitiligo, asma infantil resolvida, diabetes tipo 1, hipotireoidismo residual que requer apenas reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico
2. Tratamento prévio com outros agentes imunomoduladores sistêmicos que foi (a) menos de 28 dias antes do registro, ou (b) associado a irAEs de qualquer grau dentro de 90 dias antes do registro, ou (c) associado a toxicidade que resultou em suspensão do agente imunomodulador.
3. História conhecida de metástase(s) cerebral(s) que pode(m) ser considerada(s) ativa(s) (rastreamento de imagens do cérebro não é necessário, a menos que haja suspeita clínica de metástases cerebrais). Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que as lesões sejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por pelo menos 6 semanas em exames de imagem obtidos durante o período de triagem), não haja evidência de metástases cerebrais novas ou em expansão e o paciente não necessite de quaisquer doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos para tratamento de metástases cerebrais dentro de 4 semanas antes do registro
4. Histologia variante, como carcinoma neuroendócrino de alto grau, carcinoma de pequenas células, carcinoma mucinoso, tumores sarcomatosos ou histologia mista contendo esses componentes
5. Pacientes com tumor demonstrado por imagem estar localizado ao redor de estruturas vasculares importantes ou se o investigador determinar que o tumor provavelmente invade vasos sanguíneos importantes e pode causar sangramento fatal (ou seja, evidência radiológica de tumores invadindo ou confinando os principais vasos sanguíneos)

6. Qualquer um dos seguintes fatores de risco cardiovascular:

   • Dor torácica cardíaca, definida como dor moderada que limita as AVD instrumentais, ≤ 28 dias antes do registro
   • Embolia pulmonar sintomática ≤ 28 dias antes do registro
   • Qualquer história de infarto agudo do miocárdio ≤ 6 meses antes do registro
   • Qualquer história de insuficiência cardíaca que atenda à classificação III ou IV da NYHA ≤ 6 meses antes do registro
   • Qualquer arritmia ventricular ≥ Grau 2 em gravidade ≤ 6 meses antes do registro
   • QTc ≥ 470 ms em mulheres e ≥ 450 ms em homens (com base na média de triplicatas de triagem)
   • FEVE cardíaca ≤ 50% ou limite inferior do normal conforme avaliado por ecocardiografia ou MUGA
   • Pacientes com hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100mmHg, ou seja, persistente)
   • Qualquer história de acidente vascular cerebral ≤ 6 meses antes do registro

7. Hemorragia significativa e riscos trombóticos:

   • Pacientes com distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou que usam anticoagulantes como a varfarina ou agentes similares que requerem monitoramento terapêutico do INR
   • Pacientes com sinais ou histórico de sangramento significativo, dentro de 4 semanas antes do registro, pacientes com qualquer evento hemorrágico ≥ CTCAE Grau 3, feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas
   • Pacientes com eventos trombóticos arteriais ocorridos nos 6 meses anteriores à
   • registro, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico temporário)
   • Eventos trombóticos venosos, como trombose venosa profunda e embolia pulmonar que causa comprometimento hemodinâmico ou eventos trombóticos venosos dentro de 4 semanas após o diagnóstico (pacientes assintomáticos tratados > 4 semanas após o diagnóstico permitido a critério dos investigadores)
8. Doses imunossupressoras de corticosteroides (> 10mg de prednisona diariamente ou equivalente) nas 4 semanas anteriores ao registro
9. Infecção bacteriana, viral, fúngica ou micobacteriana ativa que requer terapia, incluindo infecção conhecida por HIV ou infecção ativa por HBV ou HCV
10. História de pneumonite nos últimos 5 anos
11. Qualquer tratamento anticancerígeno (quimioterapia, terapia sistêmica direcionada, terapia fotodinâmica), investigação ou tratamento padrão, dentro de 30 dias antes do registro ou planejado para ocorrer durante o período do estudo (pacientes recebendo bisfosfonatos ou denosumabe não são excluídos)
12. História de reações alérgicas documentadas ou reações de hipersensibilidade aguda atribuídas a tratamentos com anticorpos
13. Malignidade concomitante diferente do câncer cervical e/ou história de malignidade diferente do câncer cervical dentro de 3 anos antes do registro, exceto para tumores com risco insignificante de metástase ou morte, como carcinoma escamoso cutâneo adequadamente tratado ou carcinoma basocelular da pele ou Carcinoma ductal in situ da mama. Pacientes com malignidades hematológicas (por exemplo, CLL) são excluídos
14. Quaisquer problemas psiquiátricos agudos ou crônicos que, na opinião do Investigador, tornem o paciente inelegível para participação
15. Pacientes com histórico de transplante de órgãos sólidos (pacientes com transplante(s) de córnea prévios podem ser admitidos após discussão e aprovação do CPI)
16. Qualquer comorbidade médica, achado de exame físico ou disfunção metabólica ou anormalidade laboratorial clínica que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para a participação devido a riscos excessivos de segurança e/ou potencial para afetar a interpretação dos resultados do estudo
17. Pessoas grávidas ou amamentando
18. Pessoas com potencial para engravidar que não desejam praticar contracepção altamente eficaz antes do tratamento inicial com o medicamento do estudo, durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose.
19. Tratamento prévio com idelalisib
20. Tratamento prévio com vacinas vivas até 30 dias antes do registro. Os pacientes não devem ser tratados com vacinas vivas durante o estudo e até 5 meias-vidas após a última dose do medicamento do estudo
21. Pacientes com tratamento prévio em qualquer ensaio clínico até 30 dias antes do registro. Ensaios não intervencionais e observacionais são aceitáveis