Tislelizumab i kombinasjon med Sitravatinib for tilbakevendende/metastatisk livmorhalskreft etter platinabasert kjemoterapi (ITTACC)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten har gitt skriftlig informert samtykke
2. Pasienten må være ≥ 18 år ved screening
3. Tilbakevendende, vedvarende og/eller metastatisk livmorhalskreft med plateepitelhistologi, adeno-plateepitelkarsinom og adenokarsinom som det ikke finnes et alternativ med kurativ hensikt for (kirurgi eller strålebehandling med eller uten kjemoterapi)
4. Målbar sykdom, som definert av RECIST 1.1
5. ECOG-ytelsesstatus ≤ 2

6. Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon dokumentert innen 10 dager før registrering, definert som:

   • Hemoglobin ≥ 90g/L
   • ANC ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodplater ≥ 75 x 109/L
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5x ULN hvis levermetastaser ≤ 3x ULN. Pasienter med Gilberts syndrom og total bilirubin opp til 3x ULN kan være kvalifisert etter kommunikasjon med og godkjenning fra CPI
   • ASAT og ALAT ≤ 3x ULN (eller ≤ 5,0x ULN, hvis levermetastaser)
   • ALP ≤ 2,5x ULN (eller ≤ 5,0x ULN, hvis lever- eller benmetastaser)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN eller estimert kreatininclearance > 45 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen

7. Pasienter må oppfylle minst ett av følgende kriterier for tidligere behandling med bevacizumab:

   • Fikk tidligere behandling som inneholder bevacizumab, som ble avbrutt på grunn av sykdomsprogresjon
   • Fikk tidligere behandling som inneholder bevacizumab, som ble avbrutt på grunn av toksisitet
   • Ble ansett som uegnet for tidligere behandling med bevacizumab av en av følgende årsaker: (i) uakseptabel risiko for fisteldannelse, (ii) dårlig kontrollert hypertensjon, (iii) "lavrisiko" sykdom i henhold til Moore Criteria
   • Nektet tidligere behandling med bevacizumab

8. Pasienter må oppfylle minst ett av følgende kriterier for tidligere paklitakselbehandling:

   • Fikk tidligere behandling som inneholder paklitaksel, som ble avbrutt på grunn av sykdomsprogresjon
   • Fikk tidligere behandling som inneholder paklitaksel, som ble avbrutt på grunn av toksisitet

   • Ble ansett som uegnet for tidligere paklitakselbehandling av en av følgende årsaker:

     • Betydelig nevropati
     • Allergi mot paklitaksel eller dets komponenter
   • Nektet tidligere paklitakselbehandling
9. 1 tidligere kombinasjonslinje som inkluderer en anti-PD-1/anti-PD-L1-hemmer
10. Tidligere progresjon etter cisplatin eller karboplatinbaserte kombinasjoner
11. Forventet levealder > 12 uker
12. Villig og i stand til å overholde klinikkbesøk og studierelaterte prosedyrer
13. Tilgjengelighet av arkivsvulstprøve fra enten den primære eller metastatiske svulsten. Hvis ingen arkivsvulst er tilgjengelig, skal en ny vevsbiopsi utføres hvis det er mulig og trygt å gjøre det. Der tumorvev ikke er tilgjengelig, vil dette ikke utelukke deltakelse i forsøk

Ekskluderingskriterier:

1. Pågående eller nylig (innen 5 år før registrering) bevis på signifikant autoimmun sykdom som krevde behandling med systemiske immunsuppressive behandlinger, noe som kan tyde på høyere risiko for alvorlige irAE. Følgende er ikke ekskluderende: vitiligo, astma hos barn som har forsvunnet, type 1 diabetes, gjenværende hypotyreose som kun krevde hormonerstatning, eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling
2. Tidligere behandling med andre systemiske immunmodulerende midler som var (a) innen mindre enn 28 dager før registrering, eller (b) assosiert med irAE av en hvilken som helst grad innen 90 dager før registrering, eller (c) assosiert med toksisitet som resulterte i seponering av det immunmodulerende middelet.
3. Kjent historie med hjernemetastaser som kan anses som aktive (screening av hjernen er ikke nødvendig med mindre det er klinisk mistanke om hjernemetastaser). Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at lesjonene er stabile (uten tegn på progresjon i minst 6 uker på bildediagnostikk tatt i løpet av screeningsperioden), det er ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og pasienten ikke trenger eventuelle immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider for behandling av hjernemetastaser innen 4 uker før registrering
4. Variante histologier som høygradig nevroendokrin karsinom, småcellet karsinom, mucinøs karsinom, sarkomatøse svulster eller blandede histologier som inneholder disse komponentene
5. Pasienter med svulst som ved avbildning viser seg å være lokalisert rundt viktige vaskulære strukturer eller hvis etterforskeren fastslår at svulsten sannsynligvis vil invadere viktige blodårer og kan forårsake dødelig blødning (dvs. radiologiske bevis på svulster som invaderer eller støter mot store blodårer)

6. En av følgende kardiovaskulære risikofaktorer:

   • Hjertebrystsmerter, definert som moderat smerte som begrenser instrumentell ADL, ≤ 28 dager før registrering
   • Symptomatisk lungeemboli ≤ 28 dager før registrering
   • Eventuell anamnese med akutt hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før registrering
   • Enhver historie med hjertesvikt som oppfyller NYHA-klassifisering III eller IV ≤ 6 måneder før registrering
   • Eventuell ventrikulær arytmi ≥ grad 2 i alvorlighetsgrad ≤ 6 måneder før registrering
   • QTc ≥ 470 msek hos kvinner og ≥ 450 msek hos menn (basert på gjennomsnitt av screening triplikater)
   • Hjerte-LVEF ≤ 50 % eller nedre normalgrense, vurdert ved ekkokardiografi eller MUGA
   • Pasienter med utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg, det vil si vedvarende)
   • Enhver historie med cerebrovaskulær ulykke ≤ 6 måneder før registrering

7. Betydelige blødninger og trombotiske risikoer:

   • Pasienter med blødninger eller trombotiske lidelser eller som bruker antikoagulantia som warfarin eller lignende midler som krever terapeutisk INR-overvåking
   • Pasienter med tegn eller historie på betydelig blødning innen 4 uker før registrering, pasienter med blødningshendelser ≥ CTCAE grad 3, uhelte sår, sår eller brudd
   • Pasienter med arteriell trombotisk hendelse som oppsto innen 6 måneder før
   • registrering, for eksempel cerebrovaskulær ulykke (inkludert midlertidig iskemisk angrep)
   • Venøse trombotiske hendelser som dyp venetrombose og lungeemboli som forårsaker hemodynamisk kompromittering eller venøse trombotiske hendelser innen 4 uker etter diagnose (behandlede asymptomatiske pasienter > 4 uker etter diagnose tillatt etter etterforskernes skjønn)
8. Immunsuppressive kortikosteroiddoser (> 10 mg prednison daglig eller tilsvarende) innen 4 uker før registrering
9. Aktiv bakteriell, viral, sopp- eller mykobakteriell infeksjon som krever behandling, inkludert kjent infeksjon med HIV, eller aktiv infeksjon med HBV eller HCV
10. Anamnese med lungebetennelse de siste 5 årene
11. Enhver kreftbehandling (kjemoterapi, målrettet systemisk terapi, fotodynamisk terapi), undersøkelser eller standardbehandling, innen 30 dager før registrering eller planlagt i løpet av studieperioden (pasienter som får bisfosfonater eller denosumab er ikke ekskludert)
12. Anamnese med dokumenterte allergiske reaksjoner eller akutte overfølsomhetsreaksjoner tilskrevet antistoffbehandlinger
13. Samtidig malignitet annen enn livmorhalskreft og/eller historie med annen malignitet enn livmorhalskreft innen 3 år før registrering, bortsett fra svulster med ubetydelig risiko for metastasering eller død, slik som adekvat behandlet kutant plateepitelkarsinom eller basalcellekarsinom i huden eller duktalt karsinom in situ av brystet. Pasienter med hematologiske maligniteter (f.eks. KLL) er ekskludert
14. Eventuelle akutte eller kroniske psykiatriske problemer som etter etterforskerens mening gjør pasienten utelukket for deltakelse
15. Pasienter med solid organtransplantasjon i anamnesen (pasienter med tidligere hornhinnetransplantasjon(er) kan få lov til å registrere seg etter diskusjon med og godkjenning fra CPI)
16. Enhver medisinsk komorbiditet, funn av fysisk undersøkelse eller metabolsk dysfunksjon, eller klinisk laboratorieavvik som, etter etterforskerens oppfatning, gjør pasienten uegnet for deltakelse på grunn av overdreven sikkerhetsrisiko og/eller potensial til å påvirke tolkningen av resultatene av studien
17. Gravide eller ammende personer
18. Personer i fertil alder som ikke er villige til å bruke svært effektiv prevensjon før den første studiemedikamentelle behandlingen, under studien og i minst 6 måneder etter siste dose.
19. Tidligere behandling med idelalisib
20. Tidligere behandling med levende vaksiner innen 30 dager før registrering. Pasienter må ikke behandles med levende vaksiner i løpet av studien og opptil 5 halveringstider etter siste dose av studiemedikamentet
21. Pasienter med tidligere behandling på en hvilken som helst klinisk studie innen 30 dager før registrering. Ikke-intervensjonelle og observasjonsforsøk er akseptable