Tislelizumab w skojarzeniu z sitwatynibem w leczeniu nawracającego/przerzutowego raka szyjki macicy po chemioterapii opartej na platynie (ITTACC)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent wyraził pisemną świadomą zgodę
2. W momencie badania przesiewowego pacjent musi mieć ukończone 18 lat
3. Nawracający, przetrwały i/lub przerzutowy rak szyjki macicy z histologią płaskonabłonkową, rakiem gruczołowo-płaskonabłonkowym i gruczolakorakiem, dla których nie ma możliwości wyleczenia (operacja lub radioterapia z chemioterapią lub bez)
4. Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST 1.1
5. Stan sprawności ECOG ≤ 2

6. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek udokumentowana w ciągu 10 dni przed rejestracją, zdefiniowana jako:

   • Hemoglobina ≥ 90 g/l
   • ANC ≥ 1,5 x 109/l
   • Płytki krwi ≥ 75 x 109/l
   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5x GGN, jeśli przerzuty do wątroby ≤ 3x GGN. Pacjenci z zespołem Gilberta i bilirubiną całkowitą do 3x ULN mogą kwalifikować się po komunikacji i zatwierdzeniu przez CPI
   • AspAT i ALT ≤ 3x GGN (lub ≤ 5,0x GGN, jeśli przerzuty do wątroby)
   • ALP ≤ 2,5x GGN (lub ≤ 5,0x GGN, jeśli przerzuty do wątroby lub kości)
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x GGN lub szacowany klirens kreatyniny > 45 ml/min na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta

7. Pacjenci muszą spełniać co najmniej jedno z poniższych kryteriów dotyczących wcześniejszej terapii bewacyzumabem:

   • Otrzymał wcześniej terapię zawierającą bewacyzumab, którą przerwano z powodu progresji choroby
   • Otrzymał wcześniej terapię zawierającą bewacyzumab, którą przerwano z powodu toksyczności
   • Został uznany za nieodpowiedniego do wcześniejszej terapii bewacyzumabem z jednego z następujących powodów: (i) niedopuszczalne ryzyko powstania przetoki, (ii) źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, (iii) choroba „niskiego ryzyka” według kryteriów Moore'a
   • Odmówił wcześniejszej terapii bewacyzumabem

8. Pacjenci muszą spełniać co najmniej jedno z poniższych kryteriów dotyczących wcześniejszej terapii paklitakselem:

   • Otrzymał wcześniej terapię zawierającą paklitaksel, którą przerwano z powodu progresji choroby
   • Otrzymał wcześniej terapię zawierającą paklitaksel, którą przerwano z powodu toksyczności

   • Został uznany za nieodpowiedniego do wcześniejszej terapii paklitakselem z jednego z następujących powodów:

     • Znaczna neuropatia
     • Alergia na paklitaksel lub jego składniki
   • Odmówił wcześniejszej terapii paklitakselem
9. 1 poprzednia linia kombinacji, która obejmuje inhibitor anty-PD-1/anty-PD-L1
10. Poprzednia progresja po kombinacjach opartych na cisplatynie lub karboplatynie
11. Przewidywana długość życia > 12 tygodni
12. Chęć i zdolność do przestrzegania wizyt w klinice i procedur związanych z badaniem
13. Dostępność archiwalnej próbki guza z guza pierwotnego lub przerzutowego. Jeśli nie ma dostępnego archiwalnego guza, należy wykonać biopsję świeżej tkanki, jeśli jest to wykonalne i bezpieczne. Jeśli tkanka nowotworowa nie jest dostępna, nie wyklucza to udziału w badaniu

Kryteria wyłączenia:

1. Trwające lub niedawne (w ciągu 5 lat przed rejestracją) dowody na istotną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, co może sugerować większe ryzyko wystąpienia ciężkich irAE. Następujące choroby nie wykluczają: bielactwo, astma dziecięca, która ustąpiła, cukrzyca typu 1, resztkowa niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego
2. Wcześniejsze leczenie innymi ogólnoustrojowymi lekami immunomodulującymi, które (a) występowało w ciągu mniej niż 28 dni przed rejestracją lub (b) wiązało się z irAE dowolnego stopnia w ciągu 90 dni przed rejestracją lub (c) wiązało się z toksycznością, która spowodowała odstawienie leku immunomodulującego.
3. Znana historia przerzutów do mózgu, które można uznać za aktywne (przesiewowe obrazowanie mózgu nie jest wymagane, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie przerzutów do mózgu). Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że zmiany są stabilne (bez cech progresji przez co najmniej 6 tygodni w obrazowaniu uzyskanym w okresie przesiewowym), nie ma dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu, a pacjent nie wymaga wszelkie immunosupresyjne dawki ogólnoustrojowych kortykosteroidów do leczenia przerzutów do mózgu w ciągu 4 tygodni przed rejestracją
4. Warianty histologiczne, takie jak rak neuroendokrynny wysokiego stopnia, rak drobnokomórkowy, rak śluzowy, guzy mięsakowe lub histologia mieszana zawierająca te składniki
5. Pacjenci, u których na podstawie badań obrazowych wykazano, że guz jest zlokalizowany wokół ważnych struktur naczyniowych lub jeśli badacz stwierdzi, że guz może naciekać ważne naczynia krwionośne i może powodować śmiertelne krwawienie (tj. radiologiczne dowody naciekania lub przylegania guza do głównych naczyń krwionośnych)

6. Którykolwiek z następujących czynników ryzyka sercowo-naczyniowego:

   • Ból serca w klatce piersiowej, definiowany jako ból o umiarkowanym nasileniu, który ogranicza instrumentalne ADL, ≤ 28 dni przed rejestracją
   • Objawowa zatorowość płucna ≤ 28 dni przed rejestracją
   • Jakakolwiek historia ostrego zawału mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed rejestracją
   • Każda niewydolność serca w wywiadzie spełniająca III lub IV klasyfikację NYHA ≤ 6 miesięcy przed rejestracją
   • Jakiekolwiek komorowe zaburzenia rytmu ≥ 2. stopnia nasilenia ≤ 6 miesięcy przed rejestracją
   • QTc ≥ 470 ms u kobiet i ≥ 450 ms u mężczyzn (na podstawie średniej z trzech badań przesiewowych)
   • LVEF serca ≤ 50% lub dolna granica normy oceniana za pomocą echokardiografii lub MUGA
   • Pacjenci z niedostatecznie kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (zdefiniowanym jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg, czyli utrzymujące się)
   • Każdy incydent naczyniowo-mózgowy w wywiadzie trwający ≤ 6 miesięcy przed rejestracją

7. Istotne ryzyko krwawienia i zakrzepicy:

   • Pacjenci z krwawieniami lub zaburzeniami zakrzepowymi lub stosujący leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna lub podobne leki, wymagający terapeutycznego monitorowania INR
   • Pacjenci z objawami lub historią znacznego krwawienia, w ciągu 4 tygodni przed rejestracją, pacjenci z jakimkolwiek krwawieniem stopnia ≥ CTCAE 3, niezagojonymi ranami, owrzodzeniami lub złamaniami
   • Pacjenci z tętniczym incydentem zakrzepowym, który wystąpił w ciągu 6 miesięcy przed
   • rejestracja, taka jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przejściowy atak niedokrwienny)
   • Żylne zdarzenia zakrzepowe, takie jak zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna, które powodują zaburzenia hemodynamiczne lub żylne zdarzenia zakrzepowe w ciągu 4 tygodni od rozpoznania (leczeni pacjenci bezobjawowi > 4 tygodnie po rozpoznaniu są dozwolone według uznania badacza)
8. Immunosupresyjne dawki kortykosteroidów (> 10 mg prednizonu dziennie lub równoważne) w ciągu 4 tygodni przed rejestracją
9. Aktywne zakażenie bakteryjne, wirusowe, grzybicze lub mykobakteryjne wymagające leczenia, w tym znane zakażenie wirusem HIV lub czynne zakażenie HBV lub HCV
10. Historia zapalenia płuc w ciągu ostatnich 5 lat
11. Jakiekolwiek leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia, celowana terapia systemowa, terapia fotodynamiczna), eksperymentalne lub standardowe, w ciągu 30 dni przed rejestracją lub planowane w okresie badania (nie wyklucza się pacjentów otrzymujących bisfosfoniany lub denosumab)
12. Historia udokumentowanych reakcji alergicznych lub ostrych reakcji nadwrażliwości przypisywanych leczeniu przeciwciałami
13. Współistniejąca choroba nowotworowa inna niż rak szyjki macicy i/lub choroba nowotworowa inna niż rak szyjki macicy w wywiadzie w ciągu 3 lat przed rejestracją, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu, takich jak odpowiednio leczony rak płaskonabłonkowy skóry lub rak podstawnokomórkowy skóry lub rak przewodowy in situ piersi. Pacjenci z nowotworami hematologicznymi (np. PBL) są wykluczeni
14. Jakiekolwiek ostre lub przewlekłe problemy psychiatryczne, które w opinii Badacza powodują, że pacjent nie kwalifikuje się do udziału
15. Pacjenci po przeszczepieniu narządu miąższowego w wywiadzie (pacjenci z wcześniejszym przeszczepem rogówki mogą zostać dopuszczeni do rejestracji po omówieniu i zatwierdzeniu przez CPI)
16. Jakakolwiek choroba współistniejąca, wynik badania fizykalnego, dysfunkcja metaboliczna lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które w opinii badacza czynią pacjenta niezdolnym do udziału z powodu nadmiernego ryzyka dla bezpieczeństwa i/lub potencjalnego wpływu na interpretację wyników badania
17. Osoby w ciąży lub karmiące piersią
18. Osoby w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem, w trakcie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.
19. Wcześniejsze leczenie idelalizybem
20. Wcześniejsze leczenie żywymi szczepionkami w ciągu 30 dni przed rejestracją. Pacjenci nie mogą być leczeni żywymi szczepionkami podczas badania i do 5 okresów półtrwania po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
21. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni w jakimkolwiek badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed rejestracją. Dopuszczalne są badania nieinterwencyjne i obserwacyjne