Testování bezpečnosti protirakovinných léků Tazemetostat a Belinostat u pacientů s lymfomy, které odolávaly léčbě

Kritéria pro zařazení:

• FÁZE ESKALACE DÁVKY: Pacienti s relabujícím nebo refrakterním lymfomem
• FÁZE EXPANZE DÁVKY: Pacienti s relabujícím nebo refrakterním transformovaným lymfomem nebo GCB-DLBCL, jak je definováno podle Hansových kritérií. Stejný počet pacientů bude zařazen do jednoho ze 2 ramen: (1) mutovaný EZH2 nebo (2) divoký typ EZH2. Mutace EZH2 budou identifikovány pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR)
• Pacienti nesmějí mít nárok na transplantaci kmenových buněk nebo ji odmítli
• Pacienti, kteří podstoupili 1-5 předchozích ošetření jakéhokoli typu (progrese po transplantaci/buněčná terapie povolena), jsou způsobilí
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle Luganské klasifikace
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití tazemetostatu v kombinaci s belinostatem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mcL

  • Pokud je zdokumentováno lymfomatózní postižení kostní dřeně, jak bylo hodnoceno biopsií kostní dřeně během 90 dnů před registrací, účastníci by měli mít: ANC >= 0,75 × 10^9/l

• Krevní destičky >= 75 000/mcl

  • Pokud je zdokumentováno lymfomatózní postižení kostní dřeně, jak bylo hodnoceno biopsií kostní dřeně během 90 dnů před registrací, účastníci by měli mít: krevní destičky >= 50 x 10^9/l
• Celkový bilirubin =< 2,5 ústavní horní hranice normálu (ULN); ledaže by to bylo způsobeno Gilbertovou chorobou, hemolýzou nebo lymfomatózním postižením jater
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 39 ml/min/1,73 m^2
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu. Pacienti, jejichž lymfom se transformoval z méně agresivní histologie, zůstávají vhodní
• Pacienti by měli mít funkční klasifikaci podle New York Heart Association třídy II nebo lepší
• Pacienti musí mít QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) =< 450 ms
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podaný lék a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Účinky tazemetostatu a belinostatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby . Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a 3 měsíce po ukončení podávání tazemetostatu a belinostatu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností, kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí chemoterapii nebo radioterapii, musí dokončit svou poslední léčbu alespoň 2 týdny před vstupem do studie. Rituximab podávaný mezi analýzou EZH2 a zahájením podávání studovaných léků bude povolen

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti s metastázami do centrálního nervového systému (CNS), včetně lymfomatózní meningitidy, protože není známo, že by studované léky účinně léčily onemocnění CNS
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných belinostatu nebo tazemetostatu nebo sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako tyto látky
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 během 14 dnů před studijní léčbou, nejsou způsobilí. Pacienti užívající silné inhibitory UGT1A1 nejsou vhodní kvůli očekávané zvýšené expozici belinostatu a možné zvýšené toxicitě. Protože se seznam těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti se známými genetickými polymorfismy UGT1A1, jako je UGT1A1*28, jsou vyloučeni, protože mohou mít sníženou aktivitu UGTA1A a mohou být vystaveni riziku zvýšené expozice belinostatu
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože belinostat jako inhibitor HDAC a tazemetostat jako inhibitor EZH2 mají oba potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky belinostatem a tazemetostatem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena belinostatem a tazemetostatem. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru, aby byly způsobilé pro tuto studii
• Systémové steroidy, které nebyly stabilizovány na ekvivalent =< 10 mg/den prednisonu před zahájením podávání studovaných léků
• Má trombocytopenii, neutropenii nebo anémii stupně >= 3 (podle kritérií Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky [CTCAE] 5.0) nebo jakoukoli předchozí anamnézu myeloidních malignit, včetně myelodysplastického syndromu (MDS)
• Má abnormality, o kterých je známo, že jsou spojeny s MDS (např. delece 5q [del 5q], abnormalita chromozomu 7 [chr 7 abn]) a mnohočetné primární novotvary (MPN) (např. JAK2 V617F) pozorovaný při cytogenetickém testování a sekvenování deoxyribonukleové kyseliny (DNA)
• Má v anamnéze T lymfoblastický lymfom/T akutní lymfoblastickou leukémii (T-LBL/T-ALL)