Afprøvning af sikkerheden af ​​anti-cancer-lægemidlerne Tazemetostat og Belinostat hos patienter med lymfomer, der har modstået behandling

Inklusionskriterier:

• DOSESEKALATIONSFASE: Patienter med recidiverende eller refraktær lymfom
• DOSEKSPANSIONSFASE: Patienter med recidiverende eller refraktært transformeret lymfom eller GCB-DLBCL som defineret af Hans kriterier. Lige mange patienter vil blive indskrevet i en af ​​2 arme: (1) muteret EZH2 eller (2) vildtype EZH2. EZH2-mutationer vil blive identificeret ved polymerasekædereaktion (PCR)
• Patienter må ikke være berettiget til eller have nægtet stamcelletransplantation
• Patienter, der har gennemgået 1-5 tidligere behandlinger af enhver type (progression efter transplantation/cellulær terapi tilladt) er kvalificerede
• Patienter skal have målbar sygdom i henhold til Lugano-klassifikationen
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​tazemetostat i kombination med belinostat til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mcL

  • Hvis der er dokumenteret lymfomatøs involvering af knoglemarven vurderet ved knoglemarvsbiopsi inden for 90 dage før registrering, skal deltagerne have: ANC >= 0,75 × 10^9/L

• Blodplader >= 75.000/mcL

  • Hvis der er dokumenteret lymfomatøs involvering af knoglemarven vurderet ved knoglemarvsbiopsi inden for 90 dage før registrering, skal deltagerne have: blodplader >= 50 x 10^9/L
• Total bilirubin =< 2,5 institutionel øvre normalgrænse (ULN); medmindre det skyldes Gilberts sygdom, hæmolyse eller lymfomatøs påvirkning af leveren
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 39 ml/min/1,73 m^2
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg. Patienter, hvis lymfom er transformeret fra en mindre aggressiv histologi, forbliver kvalificerede
• Patienter bør være New York Heart Associations funktionelle klassifikation af klasse II eller bedre
• Patienterne skal have et QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) =< 450 msek.
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Virkningerne af tazemetostat og belinostat på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe undersøgelsesdeltagelsen varer og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen . Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 3 måneder efter afslutning af tazemetostat og belinostat administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne, som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede
• Patienter, der tidligere har modtaget kemoterapi eller strålebehandling, skal have afsluttet deres sidste behandling mindst 2 uger før de går ind i studiet. Rituximab givet mellem EZH2-analyse og påbegyndelse af undersøgelsesmedicin vil være tilladt

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerbehandling (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med metastaser i centralnervesystemet (CNS), herunder lymfomatøs meningitis, da undersøgelseslægemidlerne ikke er kendt for effektivt at behandle CNS-sygdomme
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet belinostat eller tazemetostat eller til forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som disse midler
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4 inden for 14 dage før undersøgelsesbehandling, er ikke kvalificerede. Patienter, der får stærke UGT1A1-hæmmere, er ikke egnede på grund af forventet øget eksponering for belinostat og potentiale for øget toksicitet. Fordi listen over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter med kendte UGT1A1 genetiske polymorfismer, såsom UGT1A1*28, er udelukket, da de kan have nedsat UGTA1A aktivitet og kan være i risiko for øget eksponering for belinostat
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi belinostat, som en HDAC-hæmmer, og tazemetostat, som en EZH2-hæmmer, begge har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med belinostat og tazemetostat, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med belinostat og tazemetostat. Kvinder i den fødedygtige alder skal have negativ urin- eller serumgraviditetstest for at være berettiget til denne undersøgelse
• Systemiske steroider, der ikke er blevet stabiliseret til det, der svarer til =< 10 mg/dag prednison før starten af ​​undersøgelsesmedicinen
• Har trombocytopeni, neutropeni eller anæmi af grad >= 3 (i henhold til almindelige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] 5.0-kriterier) eller en tidligere historie med myeloid malignitet, inklusive myelodysplastisk syndrom (MDS)
• Har abnormiteter, der vides at være forbundet med MDS (f.eks. 5q deletion [del 5q], kromosom 7 abnormitet [chr 7 abn]) og multiple primære neoplasmer (MPN) (f.eks. JAK2 V617F) observeret i cytogenetisk testning og deoxyribonukleinsyre (DNA) sekventering
• Har en tidligere historie med T-lymfoblastisk lymfom/T akut lymfatisk leukæmi (T-LBL/T-ALL)