Badanie bezpieczeństwa leków przeciwnowotworowych tazemetostatu i belinostatu u pacjentów z chłoniakami opornymi na leczenie

Kryteria przyjęcia:

• FAZA ZWIĘKSZANIA DAWKI: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem
• FAZA ZWIĘKSZANIA DAWKI: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem transformowanym lub GCB-DLBCL zgodnie z kryteriami Hansa. Równa liczba pacjentów zostanie włączona do jednego z 2 ramion: (1) zmutowany EZH2 lub (2) EZH2 typu dzikiego. Mutacje EZH2 zostaną zidentyfikowane za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)
• Pacjenci nie mogą kwalifikować się do przeszczepu komórek macierzystych lub odmówić takiego przeszczepu
• Kwalifikują się pacjenci, którzy przeszli wcześniej 1-5 zabiegów dowolnego typu (dozwolona progresja po przeszczepie/terapia komórkowa).
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z klasyfikacją Lugano
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania tazemetostatu w skojarzeniu z belinostatem u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/ml

  • Jeśli w ciągu 90 dni przed rejestracją udokumentowano zajęcie szpiku kostnego przez chłoniaka, co oceniono na podstawie biopsji szpiku kostnego, uczestnicy powinni mieć: ANC >= 0,75 × 10^9/L

• Płytki >= 75 000/ml

  • Jeśli w ciągu 90 dni przed rejestracją udokumentowano zajęcie szpiku kostnego przez chłoniaka, co oceniono na podstawie biopsji szpiku kostnego, uczestnicy powinni mieć: płytki krwi >= 50 x 10^9/L
• Bilirubina całkowita =< 2,5 instytucjonalna górna granica normy (GGN); chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta, hemolizą lub chłoniakiem wątroby
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN w placówce
• Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >= 39 ml/min/1,73 m^2
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia. Pacjenci, u których chłoniak zmienił się z mniej agresywnej histologii, nadal kwalifikują się
• Pacjenci powinni być w Klasyfikacji Czynnościowej New York Heart Association klasy II lub wyższej
• Pacjenci muszą mieć odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) =< 450 ms
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Wpływ tazemetostatu i belinostatu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku . Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 3 miesiące po zakończeniu podawania tazemetostatu i belinostatu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Kwalifikują się również uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji, którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię lub radioterapię, muszą zakończyć ostatnie leczenie co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Rytuksymab podany między analizą EZH2 a rozpoczęciem podawania badanych leków będzie dozwolony

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia), z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym chłoniakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, ponieważ nie wiadomo, czy badane leki skutecznie leczą choroby OUN
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych belinostatowi lub tazemetostatowi lub związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do tych leków
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania, nie kwalifikują się. Pacjenci otrzymujący silne inhibitory UGT1A1 nie kwalifikują się z powodu spodziewanej zwiększonej ekspozycji na belinostat i potencjalnej zwiększonej toksyczności. Ponieważ lista tych środków stale się zmienia, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci ze znanymi polimorfizmami genetycznymi UGT1A1, takimi jak UGT1A1*28, są wykluczeni, ponieważ mogą mieć zmniejszoną aktywność UGTA1A i mogą być narażeni na zwiększoną ekspozycję na belinostat
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ belinostat, jako inhibitor HDAC i tazemetostat, jako inhibitor EZH2, mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki belinostatem i tazemetostatem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona belinostatem i tazemetostatem. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy, aby kwalifikować się do tego badania
• Ogólnoustrojowe sterydy, które nie zostały ustabilizowane do poziomu odpowiadającego =< 10 mg/dobę prednizonu przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków
• Ma trombocytopenię, neutropenię lub niedokrwistość stopnia >= 3 (zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0) lub jakąkolwiek wcześniejszą historię nowotworów złośliwych szpiku, w tym zespołu mielodysplastycznego (MDS)
• Ma nieprawidłowości, o których wiadomo, że są związane z MDS (np. delecja 5q [del 5q], aberracja chromosomu 7 [chr 7 abn]) i mnogie pierwotne nowotwory (MPN) (np. JAK2 V617F) obserwowany w badaniach cytogenetycznych i sekwencjonowaniu kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA)
• Ma wcześniejszą historię chłoniaka limfoblastycznego T / ostrej białaczki limfoblastycznej T (T-LBL / T-ALL)