Testare la sicurezza dei farmaci antitumorali Tazemetostat e Belinostat nei pazienti con linfomi che hanno resistito al trattamento

Criterio di inclusione:

• FASE DI ESCALAZIONE DELLA DOSE: Pazienti con linfoma recidivato o refrattario
• FASE DI ESPANSIONE DELLA DOSE: Pazienti con linfoma trasformato recidivato o refrattario o GCB-DLBCL come definito dai criteri di Hans. Un numero uguale di pazienti verrà arruolato in uno dei 2 bracci: (1) EZH2 mutato o (2) EZH2 wild-type. Le mutazioni EZH2 saranno identificate mediante reazione a catena della polimerasi (PCR)
• I pazienti non devono essere idonei o aver rifiutato il trapianto di cellule staminali
• Sono ammissibili i pazienti che hanno subito da 1 a 5 trattamenti precedenti di qualsiasi tipo (progressione dopo trapianto/terapia cellulare consentita).
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo la classificazione di Lugano
• Età >= 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di tazemetostat in combinazione con belinostat in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mcL

  • Se c'è un coinvolgimento linfomatoso documentato del midollo osseo come valutato dalla biopsia del midollo osseo entro 90 giorni prima della registrazione, i partecipanti dovrebbero avere: ANC >= 0,75 × 10^9/L

• Piastrine >= 75.000/mcL

  • Se c'è un coinvolgimento linfomatoso documentato del midollo osseo come valutato dalla biopsia del midollo osseo entro 90 giorni prima della registrazione, i partecipanti dovrebbero avere: piastrine >= 50 x 10^9/L
• Bilirubina totale = < 2,5 limite superiore istituzionale della norma (ULN); a meno che non sia dovuto a malattia di Gilbert, emolisi o interessamento linfomatoso del fegato
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 39 ml/min/1,73 m^2
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio. I pazienti il ​​cui linfoma si è trasformato da un'istologia meno aggressiva rimangono idonei
• I pazienti devono rientrare nella classificazione funzionale della New York Heart Association di classe II o superiore
• I pazienti devono avere un intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) =< 450 msec
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento, come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Gli effetti di tazemetostat e belinostat sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio . Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di tazemetostat e belinostat
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia o radioterapia devono aver completato il loro ultimo trattamento almeno 2 settimane prima di entrare nello studio. Rituximab somministrato tra l'analisi EZH2 e l'inizio dei farmaci in studio sarà consentito

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), inclusa la meningite linfomatosa, poiché i farmaci in studio non sono noti per trattare efficacemente la malattia del SNC
• Storia di reazioni allergiche attribuite a belinostat o tazemetostat o a composti di composizione chimica o biologica simile a questi agenti
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti o moderati inibitori o induttori del CYP3A4 entro 14 giorni prima del trattamento in studio non sono idonei. I pazienti che ricevono forti inibitori dell'UGT1A1 non sono idonei a causa dell'aumento previsto dell'esposizione al belinostat e del potenziale aumento della tossicità. Poiché l'elenco di questi agenti è in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• I pazienti con polimorfismi genetici UGT1A1 noti, come UGT1A1*28, sono esclusi in quanto possono avere una ridotta attività di UGTA1A e possono essere a rischio di una maggiore esposizione a belinostat
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché belinostat, come inibitore HDAC, e tazemetostat, come inibitore EZH2, hanno entrambi il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con belinostat e tazemetostat, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con belinostat e tazemetostat. Le donne in età fertile devono avere urine negative o test di gravidanza su siero per essere ammissibili a questo studio
• Steroidi sistemici che non sono stati stabilizzati all'equivalente di =<10 mg/giorno di prednisone prima dell'inizio dei farmaci in studio
• Presenta trombocitopenia, neutropenia o anemia di grado >= 3 (secondo i criteri Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0) o qualsiasi precedente storia di neoplasie mieloidi, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS)
• Presenta anomalie note per essere associate a MDS (ad es. delezione 5q [del 5q], anomalia del cromosoma 7 [chr 7 abn]) e neoplasie primarie multiple (MPN) (ad es. JAK2 V617F) osservato nei test citogenetici e nel sequenziamento dell'acido desossiribonucleico (DNA)
• Ha una precedente storia di linfoma linfoblastico T/leucemia linfoblastica acuta T (T-LBL/T-ALL)