Testen van de veiligheid van de geneesmiddelen tegen kanker Tazemetostat en Belinostat bij patiënten met lymfomen die zich tegen de behandeling hebben verzet

Inclusiecriteria:

• DOSIS ESCALATIEFASE: Patiënten met recidiverend of refractair lymfoom
• DOSISEXPANSIEFASE: Patiënten met recidiverend of refractair getransformeerd lymfoom of GCB-DLBCL zoals gedefinieerd door Hans-criteria. Een gelijk aantal patiënten wordt opgenomen in een van de 2 armen: (1) gemuteerde EZH2 of (2) wildtype EZH2. EZH2-mutaties zullen worden geïdentificeerd door polymerasekettingreactie (PCR)
• Patiënten mogen niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie of deze hebben geweigerd
• Patiënten die 1-5 eerdere behandelingen van welk type dan ook hebben ondergaan (progressie na transplantatie/celtherapie toegestaan) komen in aanmerking
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de Lugano-classificatie
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van tazemetostat in combinatie met belinostat bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000/mcl

  • Als er gedocumenteerde lymfomateuze betrokkenheid van het beenmerg is, zoals beoordeeld door beenmergbiopsie binnen 90 dagen voorafgaand aan de registratie, moeten deelnemers het volgende hebben: ANC >= 0,75 × 10^9/L

• Bloedplaatjes >= 75.000/mcL

  • Als er gedocumenteerde lymfomateuze betrokkenheid van het beenmerg is, zoals vastgesteld door beenmergbiopsie binnen 90 dagen voorafgaand aan de registratie, moeten de deelnemers het volgende hebben: bloedplaatjes >= 50 x 10^9/L
• Totaal bilirubine =< 2,5 institutionele bovengrens van normaal (ULN); tenzij als gevolg van de ziekte van Gilbert, hemolyse of lymfomateuze leveraantasting
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 39 ml/min/1,73 m^2
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie. Patiënten bij wie het lymfoom is getransformeerd van een minder agressieve histologie blijven in aanmerking komen
• Patiënten moeten de functionele classificatie van de New York Heart Association van klasse II of hoger zijn
• Patiënten moeten een QT-interval hebben gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) =< 450 msec
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• De effecten van tazemetostat en belinostat op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling . Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 3 maanden na voltooiing van de toediening van tazemetostat en belinostat.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking
• Patiënten die eerder chemotherapie of radiotherapie hebben gekregen, moeten hun laatste behandeling ten minste 2 weken voor aanvang van het onderzoek hebben voltooid. Rituximab gegeven tussen EZH2-analyse en start van studiegeneesmiddelen is toegestaan

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), waaronder lymfomateuze meningitis, aangezien niet bekend is dat de onderzoeksgeneesmiddelen CZS-ziekte effectief behandelen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan belinostat of tazemetostat, of aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als deze middelen
• Patiënten die binnen 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling medicijnen of stoffen krijgen die sterke of matige remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking. Patiënten die sterke UGT1A1-remmers krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de verwachte verhoogde blootstelling aan belinostat en de mogelijkheid van verhoogde toxiciteit. Omdat de lijst van deze middelen voortdurend verandert, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Patiënten met bekende UGT1A1-genetische polymorfismen, zoals UGT1A1*28, zijn uitgesloten omdat ze een verminderde UGTA1A-activiteit kunnen hebben en mogelijk risico lopen op een verhoogde blootstelling aan belinostat
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat belinostat, als HDAC-remmer, en tazemetostat, als EZH2-remmer, beide mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met belinostat en tazemetostat, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met belinostat en tazemetostat. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben om in aanmerking te komen voor dit onderzoek
• Systemische steroïden die niet zijn gestabiliseerd tot het equivalent van =< 10 mg/dag prednison voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Heeft trombocytopenie, neutropenie of anemie van graad >= 3 (volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0-criteria) of een voorgeschiedenis van myeloïde maligniteiten, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS)
• Heeft afwijkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met MDS (bijv. 5q deletie [del 5q], chromosoom 7 afwijking [chr 7 abn]) en multipele primaire neoplasmata (MPN) (bijv. JAK2 V617F) waargenomen bij cytogenetische testen en desoxyribonucleïnezuur (DNA) sequencing
• Heeft een voorgeschiedenis van T-lymfoblastisch lymfoom/T acute lymfoblastische leukemie (T-LBL/T-ALL)