Tazemetostaatin ja Belinostatin syöpälääkkeiden turvallisuuden testaus potilailla, joilla on hoitoa vastustanut lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

• ANNOSTUKSEN LISÄÄMISVAIHE: Potilaat, joilla on uusiutunut tai refraktorinen lymfooma
• ANNOKSEN LAAJENTAMINEN: Potilaat, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen transformoitu lymfooma tai GCB-DLBCL Hansin kriteerien mukaan. Sama määrä potilaita rekisteröidään toiseen kahdesta haarasta: (1) mutatoitunut EZH2 tai (2) villityypin EZH2. EZH2-mutaatiot tunnistetaan polymeraasiketjureaktiolla (PCR)
• Potilaat eivät saa olla oikeutettuja kantasolusiirtoon tai he eivät saa olla kieltäytyneet siitä
• Potilaat, jotka ovat saaneet 1–5 aiempaa minkä tahansa tyyppistä hoitoa (eteneminen siirron/soluhoidon jälkeen sallittu), ovat kelpoisia
• Potilailla tulee olla mitattavissa oleva sairaus Luganon luokituksen mukaan
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja tazemetostaatin annostelusta tai haittavaikutuksista alle 18-vuotiailla potilailla yhdessä belinostaatin kanssa, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000/mcL

  • Jos luuytimessä on dokumentoitu lymfaattinen vaikutus luuytimen biopsialla 90 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä, osallistujilla tulee olla: ANC >= 0,75 × 10^9/l

• Verihiutaleet >= 75 000/mcl

  • Jos luuytimessä on dokumentoitu lymfaattinen vaikutus luuytimen biopsialla 90 päivän sisällä ennen rekisteröintiä, osallistujilla tulee olla: verihiutaleet >= 50 x 10^9/l
• Kokonaisbilirubiini = < 2,5 laitoksen normaalin yläraja (ULN); paitsi jos syynä on Gilbertin tauti, hemolyysi tai maksan lymfooma
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x laitoksen ULN
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 39 ml/min/1,73 m^2
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon (CNS) kohdistetun hoidon jälkeinen aivokuvaus ei osoita merkkejä etenemisestä
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin. Potilaat, joiden lymfooma on muuttunut vähemmän aggressiivisesta histologiasta, ovat edelleen kelvollisia
• Potilaiden tulee olla New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen luokkaa II tai parempi
• Potilaiden QT-ajan tulee olla korjattu Friderician kaavalla (QTcF) = < 450 ms.
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä, eikä hänellä ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai suuri mahalaukun tai suoliston resektio
• Tazemetostaatin ja belinostaatin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan sekä 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. . Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 kuukautta tazemetostaatin ja belinostaatin annon jälkeen
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joiden päätöksentekokyky on heikentynyt ja joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen saatavilla, ovat myös tukikelpoisia.
• Potilaiden, jotka ovat saaneet aikaisempaa kemoterapiaa tai sädehoitoa, on oltava suoritettu viimeinen hoito vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa. Rituksimabi annetaan EZH2-analyysin ja tutkimuslääkkeiden aloittamisen välillä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > aste 1) hiustenlähtöä lukuun ottamatta
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Potilaat, joilla on keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, mukaan lukien lymfomatoottinen aivokalvontulehdus, koska tutkimuslääkkeiden ei tiedetä hoitavan tehokkaasti keskushermoston sairauksia
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat belinostaatista tai tazemetostaatista tai yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin näillä aineilla
• Potilaat, jotka saavat mitä tahansa lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia 14 päivän aikana ennen tutkimushoitoa, eivät ole tukikelpoisia. Potilaat, jotka saavat vahvoja UGT1A1-estäjiä, eivät ole kelvollisia, koska altistuminen belinostaatille on lisääntynyt ja toksisuus saattaa lisääntyä. Koska näiden aineiden luettelo muuttuu jatkuvasti, on tärkeää käydä säännöllisesti säännöllisesti päivitetyssä lääketieteellisessä referenssissä. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Potilaat, joilla on tunnettuja geneettisiä UGT1A1-polymorfismeja, kuten UGT1A1*28, suljetaan pois, koska heillä voi olla vähentynyt UGTA1A-aktiivisuus ja heillä saattaa olla riski altistua belinostaatille.
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska belinostaatilla HDAC:n estäjänä ja tazemetostaatilla EZH2:n estäjänä on molemmilla mahdollisuus teratogeenisiin tai abortoiviin vaikutuksiin. Koska äidin belinostaatilla ja tatsemetostaatilla hoidettujen haittatapahtumien riski on tuntematon mutta mahdollinen imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan belinostaatilla ja tatsemetostaatilla. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti, jotta he voivat osallistua tähän tutkimukseen
• Systeemiset steroidit, joita ei ole stabiloitu vastaavaan arvoon = < 10 mg/vrk prednisonia ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista
• Onko hänellä trombosytopenia, neutropenia tai anemia, jonka aste on >= 3 (haittatapahtumien yleisten terminologian kriteerien [CTCAE] 5.0 kriteerien mukaan) tai hänellä on aiempaa myeloidisyöpää, mukaan lukien myelodysplastinen oireyhtymä (MDS)
• Hänellä on poikkeavuuksia, joiden tiedetään liittyvän MDS:ään (esim. 5q-deleetio [del 5q], kromosomin 7 poikkeavuus [chr 7 abn]) ja useita primäärisiä kasvaimia (MPN) (esim. JAK2 V617F) havaittiin sytogeneettisessä testauksessa ja deoksiribonukleiinihapon (DNA) sekvensoinnissa
• Hänellä on aiemmin ollut T-lymfoblastinen lymfooma/akuutti T-lymfoblastinen leukemia (T-LBL/T-ALL)