Тестирование безопасности противоопухолевых препаратов таземетостата и белиностата у пациентов с лимфомами, резистентными к лечению

Критерии включения:

• ФАЗА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой
• ФАЗА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной трансформированной лимфомой или GCB-DLBCL в соответствии с критериями Ганса. Равное количество пациентов будет включено в одну из двух групп: (1) мутантный EZH2 или (2) EZH2 дикого типа. Мутации EZH2 будут идентифицированы с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР)
• Пациенты не должны иметь права на трансплантацию стволовых клеток или отказаться от нее.
• Пациенты, прошедшие от 1 до 5 предшествующих процедур любого типа (допускается прогрессирование после трансплантации/клеточной терапии), имеют право на участие.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с классификацией Лугано.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании таземетостата в комбинации с белиностатом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл

  • Если есть документально подтвержденное лимфоматозное поражение костного мозга по оценке биопсии костного мозга в течение 90 дней до регистрации, у участников должно быть: ANC> = 0,75 × 10 ^ 9 / л.

• Тромбоциты >= 75 000/мкл

  • Если есть документально подтвержденное лимфоматозное поражение костного мозга по оценке биопсии костного мозга в течение 90 дней до регистрации, у участников должно быть: тромбоциты >= 50 x 10^9/л
• Общий билирубин = < 2,5 установленной верхней границы нормы (ВГН); кроме случаев болезни Жильбера, гемолиза или лимфоматозного поражения печени
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 39 мл/мин/1,73 м^2
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании. Пациенты, чья лимфома трансформировалась из менее агрессивной гистологии, остаются подходящими.
• Пациенты должны иметь класс II или выше по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• У пациентов должен быть скорректирован интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) = < 450 мсек.
• Способен проглатывать и удерживать перорально принимаемые лекарства и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Влияние таземетостата и белиностата на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем, а также в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. . Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 3 месяца после завершения приема таземетостата и белиностата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения, у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.
• Пациенты, ранее получавшие химиотерапию или лучевую терапию, должны завершить свое последнее лечение не менее чем за 2 недели до включения в исследование. Будет разрешен прием ритуксимаба между анализом EZH2 и началом приема исследуемых препаратов.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), включая лимфоматозный менингит, так как не известно, что исследуемые препараты эффективно лечат заболевания ЦНС.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с белиностатом или таземетостатом, или соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с этими агентами.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными или умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A4, в течение 14 дней до начала лечения, не допускаются. Пациенты, получающие сильные ингибиторы UGT1A1, не подходят из-за ожидаемого повышенного воздействия белиностата и потенциальной повышенной токсичности. Поскольку список этих агентов постоянно меняется, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты с известными генетическими полиморфизмами UGT1A1, такими как UGT1A1*28, исключаются, поскольку у них может быть снижена активность UGTA1A и может быть повышен риск повышенного воздействия белиностата.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что белиностат как ингибитор HDAC и таземетостат как ингибитор EZH2 обладают потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери белиностатом и таземетостатом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение белиностатом и таземетостатом. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке, чтобы иметь право на участие в этом исследовании.
• Системные стероиды, которые не были стабилизированы до эквивалента = < 10 мг/день преднизолона до начала приема исследуемых препаратов.
• Имеет тромбоцитопению, нейтропению или анемию степени >= 3 (по критериям Общей терминологии нежелательных явлений [CTCAE] 5.0) или любое предшествовавшее миелоидное злокачественное новообразование, включая миелодиспластический синдром (МДС)
• Имеет аномалии, которые, как известно, связаны с МДС (например, делеция 5q [del 5q], аномалия хромосомы 7 [chr 7 abn]) и множественные первичные новообразования (MPN) (например, JAK2 V617F), наблюдаемый при цитогенетическом тестировании и секвенировании дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)
• Имеет в анамнезе Т-лимфобластную лимфому/Т-острый лимфобластный лейкоз (T-LBL/T-ALL)