治療に抵抗したリンパ腫患者における抗がん剤タゼメトスタットとベリノスタットの安全性の試験

包含基準:

• 用量漸増段階: 再発または難治性リンパ腫の患者
• 用量拡大期: Hans基準で定義された再発性または難治性の形質転換リンパ腫またはGCB-DLBCLの患者。 同数の患者が 2 つのアームのいずれかに登録されます: (1) 変異型 EZH2 または (2) 野生型 EZH2。 EZH2変異は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によって特定されます
• -患者は、幹細胞移植の資格がない、または拒否してはなりません
• 任意のタイプの1〜5回の前治療を受けた患者（移植/細胞療法が許可された後の進行）は適格です
• -患者はルガーノ分類に従って測定可能な疾患を持っている必要があります
• 年齢 >= 18 歳。 18歳未満の患者におけるタゼメトスタットとベリノスタットの併用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されています
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)

• 絶対好中球数 (ANC) >= 1,000/mcL

  • -登録前90日以内に骨髄生検によって評価された骨髄のリンパ腫性関与が文書化されている場合、参加者は以下を持っている必要があります：ANC> = 0.75×10 ^ 9 / L

• 血小板 >= 75,000/mcL

  • 登録前90日以内に骨髄生検によって評価された骨髄のリンパ腫性関与が文書化されている場合、参加者は以下を持っている必要があります：血小板> = 50 x 10 ^ 9 / L
• 総ビリルビン =< 2.5 制度上の正常上限 (ULN);ギルバート病、溶血、または肝臓のリンパ腫の関与による場合を除く
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <3 x 制度上のULN
• -糸球体濾過率 (GFR) >= 39 mL/分/1.73 m^2
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した患者で、効果的な抗レトロウイルス療法を受けており、ウイルス量が6か月以内に検出されない場合は、この試験の対象となります
• 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある患者の場合、必要に応じて、抑制療法で HBV ウイルス量が検出されないようにする必要があります。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既往歴のある患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中のHCV感染患者の場合、HCVウイルス量が検出できない場合は適格です
• 治療を受けた脳転移のある患者は、中枢神経系（CNS）を対象とした治療後のフォローアップ脳画像検査で進行の証拠が示されない場合に適格です
• 自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性がない、以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、この試験に適格です。 悪性度の低い組織型からリンパ腫が変化した患者は引き続き適格
• -患者はクラスII以上のニューヨーク心臓協会機能分類でなければなりません
• -患者は、フリデリシアの式によって補正されたQT間隔（QTcF）=<450ミリ秒でなければなりません
• -経口投与された薬を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大切除など、吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常がない
• 発育中のヒト胎児に対するタゼメトスタットとベリノスタットの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性は、適切な避妊法（避妊のホルモンまたはバリア法;禁欲）を使用することに同意する必要があります。 . 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 -このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間、およびタゼメトスタットおよびベリノスタット投与の完了後3か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 意思決定能力に障害があり、法定代理人 (LAR) および/または家族が利用できる参加者も対象となります。
• 以前に化学療法または放射線療法を受けた患者は、研究に参加する少なくとも2週間前に最後の治療を完了している必要があります。 EZH2分析と治験薬の開始の間に与えられたリツキシマブは許可されます

除外基準:

• -以前の抗がん療法による有害事象から回復していない患者（つまり、グレード1以上の残留毒性がある）脱毛症を除く
• 他の治験薬を投与されている患者
• -治験薬がCNS疾患を効果的に治療することが知られていないため、リンパ腫性髄膜炎を含む中枢神経系（CNS）転移のある患者
• -ベリノスタットまたはタゼメトスタット、またはこれらの薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -強力または中等度の阻害剤またはCYP3A4の誘導剤である薬物または物質を投与されている患者 研究治療の14日前は不適格です。 強力なUGT1A1阻害剤を投与されている患者は、ベリノスタットへの暴露が増加すると予想され、毒性が増加する可能性があるため、不適格です。 これらの薬剤のリストは常に変化しているため、頻繁に更新される医学文献を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品
• UGT1A1 * 28などの既知のUGT1A1遺伝子多型を持つ患者は、UGTA1A活性が低下している可能性があり、ベリノスタットへの曝露が増加するリスクがある可能性があるため、除外されます
• コントロールされていない合併症のある患者
• 妊娠中の女性は、HDAC 阻害剤としてのベリノスタットと EZH2 阻害剤としてのタゼメトスタットの両方が催奇形性または流産作用の可能性があるため、この研究から除外されます。 ベリノスタットとタゼメトスタットによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がベリノスタットとタゼメトスタットで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 -出産の可能性のある女性は、この研究に適格であるために尿または血清妊娠検査が陰性でなければなりません
• -治験薬の開始前に= <10 mg /日のプレドニゾンに相当するまで安定化されていない全身性ステロイド
• -グレード3以上の血小板減少症、好中球減少症、または貧血（有害事象の共通用語基準[CTCAE] 5.0基準による）、または骨髄異形成症候群（MDS）を含む骨髄性悪性腫瘍の既往歴がある
• MDSに関連することが知られている異常があります（例： 5q 欠失 [del 5q]、染色体 7 異常 [chr 7 abn]) および複数の原発性新生物 (MPN) (例: JAK2 V617F) は、細胞遺伝学的検査およびデオキシリボ核酸 (DNA) 配列決定で観察されます
• -Tリンパ芽球性リンパ腫/T急性リンパ芽球性白血病の既往歴がある (T-LBL/T-ALL)